- SEO
Дозировка противогрибкового раствора для ногтей
Тербинафин / Итраконазол / Ибупрофен 2/1/2% 15 мл флакон
Общая информация
Тербинафин
Тербинафин - это пероральный и местный противогрибковый препарат, фармакологически схожий с нафтифином. Пероральный тербинафин высокоэффективен для лечения онихомикоза благодаря своей фунгицидной активности и способности концентрироваться в ногте. В клинических исследованиях эффективность перорального тербинафина при лечении онихомикоза оказалась выше, чем у гризеофульвина и итраконазола. Кроме того, частота рецидивов при использовании тербинафина была ниже, чем при использовании гризеофульвина. Клиническая частота излечения онихомикоза при использовании тербинафина составляет приблизительно от 50% до 70%. Пероральный тербинафин также использовался в небольших открытых исследованиях в качестве альтернативного лечения бронхолегочного аспергиллеза, не поддающегося другим методам лечения; в некоторых случаях тербинафин подавлял или уничтожал болезнь. Тербинафин для местного применения был одобрен FDA в 1993 году. Пероральные таблетки тербинафина были одобрены в мае 1996 года. Крем тербинафин был одобрен в качестве безрецептурного средства для лечения tinea pedis в марте 1999 года. В сентябре 2007 года гранулы для перорального применения тербинафина были одобрены для использования у педиатрических пациентов в возрасте от 4 лет и старше для лечения тинеа капитиса.
Итраконазол
Итраконазол - это пероральный азольный противогрибковый препарат, показанный для лечения легочного и внелегочного бластомикоза, гистоплазмоза, включая хроническое полостное заболевание легких и диссеминированное, неменингеальное заболевание, легочный и внелегочный аспергиллез у пациентов с непереносимостью или рефрактерностью к амфотерицину В, онихомикоз ногтей на ногах или ногтях у неиммунокомпрометированных пациентов, а также орофарингеальный или эзофагеальный кандидоз. Показания к применению, одобренные FDA, зависят от лекарственной формы, а лекарственные формы не являются взаимозаменяемыми. Итраконазол тесно связан с кетоконазолом, но имеет меньше побочных эффектов. Итраконазол активен в отношении многих тех же грибов, что и кетоконазол и флуконазол, но обладает большей активностью в отношении Aspergillus
Ибупрофен
Ибупрофен - нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) химического класса пропионовой кислоты. Ибупрофен представляет собой рацемическую смесь двух изомеров, однако клиническая активность доказана только у l-изомера ибупрофена. Хотя d-изомер считается неактивным, он медленно и неполностью превращается в l-изомер у взрослых и, возможно, у детей и может служить циркулирующим резервуаром для активного препарата. Все НПВС несут повышенный риск серьезных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, включая кровотечение, язву и перфорацию желудка или кишечника, а также могут вызывать повышенный риск серьезных сердечно-сосудистых (СС) тромботических событий, инфаркта миокарда и инсульта. В маркировке безрецептурных и рецептурных препаратов, одобренной FDA, подчеркивается, что дозировка ибупрофена должна соответствовать минимальной эффективной дозе при минимально возможной продолжительности приема, поскольку риск развития побочных эффектов может увеличиваться при более длительном применении. Ретроспективный обзор консультативными комитетами FDA краткосрочных испытаний эффективности родственного НПВП, отпускаемого без рецепта, показал, что в ходе исследований не было выявлено увеличения числа случаев СС. Однако важно отметить, что риск СС не был основным предметом исследований, и для определения причинно-следственной связи между применением НПВС без рецепта и неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами необходима дополнительная информация. Определенные группы населения подвержены повышенному риску побочных явлений, вызванных приемом НПВС. Американское гериатрическое общество рекомендует не использовать НПВС (неселективные и ингибиторы ЦОГ-2) для лечения постоянной боли у пожилых пациентов, за исключением редких случаев, и то только у пациентов, у которых другие методы лечения оказались безуспешными, а оценка пользы и риска благоприятной; при использовании ибупрофена в этой группе населения рекомендуется соблюдать крайнюю осторожность, продолжать оценку терапии и одновременно принимать ИПП или мизопростол. Ибупрофен показан для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита и дисменореи. Он также используется в качестве жаропонижающего средства и для облегчения слабой и умеренной боли. Кроме того, клинические исследования показали его эффективность при лечении анкилозирующего спондилита, подагры и псориатического артрита. Местное применение изучалось при лечении незначительной мышечной боли. См. отдельную монографию по ибупрофену лизина для обсуждения НеоПрофена, препарата для внутривенного введения, предназначенного для закрытия клинически значимого открытого артериального протока у недоношенных детей. Пероральный ибупрофен был одобрен FDA в 1974 году.
Механизм действия
Тербинафин
Тербинафин, аллиламиновый противогрибковый препарат, проявляет активность против дерматофитов (Trichophyton mentagrophytes и T. rubrum), а также активность in vitro против Candida albicans, Epidermophyton floccosum и Scopulariopsis brevicaulis. Препарат оказывает противогрибковое действие путем вмешательства в биосинтез грибковых стеролов, ингибируя фермент сквален-эпоксидазу. Эпоксидаза сквалена является ключевым ферментом в биосинтезе стеролов грибов, который необходим для преобразования сквалена в эргостерол (важный компонент клеточных мембран грибов). Блокируя монооксигеназу сквалена, тербинафин создает дефицит эргостерола, что приводит к повышению проницаемости клеточных мембран и гибели грибковых клеток.
Итраконазол
Как и другие азольные противогрибковые препараты, итраконазол оказывает свое действие путем изменения клеточной мембраны грибков. Итраконазол подавляет синтез эргостерола, взаимодействуя с 14-альфа деметилазой, ферментом цитохрома P-450 (CYP450), который необходим для преобразования ланостерола в эргостерол, важный компонент мембраны. В отличие от этого, амфотерицин B связывается с эргостеролом после его синтеза. Ингибирование синтеза эргостерола приводит к повышению клеточной проницаемости, что вызывает утечку клеточного содержимого. Итраконазол не оказывает такого же влияния на синтез холестерола у человека. Были предложены и другие противогрибковые эффекты азольных соединений: ингибирование эндогенного дыхания, взаимодействие с мембранными фосфолипидами и ингибирование трансформации дрожжей в мицелиальные формы. Другие механизмы могут включать ингибирование поглощения пуринов и нарушение биосинтеза триглицеридов и/или фосфолипидов.
Ибупрофен
Ибупрофен конкурентно ингибирует оба изофермента циклооксигеназы (ЦОГ), ЦОГ-1 и ЦОГ-2, блокируя связывание арахидоната, что приводит к анальгетическому, жаропонижающему и противовоспалительному фармакологическому эффекту. Ферменты COX-1 и COX-2 катализируют превращение арахидоновой кислоты в простагландин G2 (PGG2), первый шаг синтеза простагландинов и тромбоксанов, которые участвуют в быстрых физиологических реакциях. Изоферменты ЦОГ также отвечают за пероксидазную реакцию, на которую не влияют НПВС. Кроме того, НПВС не подавляют синтез лейкотриена липоксигеназным путем. ЦОГ-1 конститутивно экспрессируется почти во всех тканях, в то время как ЦОГ-2, по-видимому, конститутивно экспрессируется только в мозге, почках, костях, репродуктивных органах и некоторых новообразованиях (например, раке толстой кишки и простаты). ЦОГ-1 отвечает за синтез простагландинов в ответ на стимуляцию циркулирующими гормонами, а также за поддержание нормальной функции почек, целостности слизистой желудка и гемостаза. Однако ЦОГ-2 индуцируется во многих клетках в ответ на определенные медиаторы воспаления (например, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, липополисахарид, митогены и промежуточные продукты реактивного кислорода).
Противовоспалительный механизм ибупрофена обусловлен снижением синтеза простагландинов путем ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Представляется, что противовоспалительный эффект может быть обусловлен в первую очередь ингибированием изофермента ЦОГ-2. Однако ЦОГ-1 экспрессируется в некоторых местах воспаления. ЦОГ-1 экспрессируется в суставах больных ревматоидным артритом или остеоартритом, особенно в синовиальной оболочке, и является основным ферментом синтеза простагландинов при бурсите человека. Ибупрофен несколько более селективен в отношении ЦОГ-1, чем ЦОГ-2.
Фармакокинетика
Тербинафин
Тербинафин назначается перорально и местно. Хотя препарат более чем на 99% связан с белками, он широко распространен, в том числе в ЦНС, волосах и ногтевых ложах. Он обнаруживается в роговом слое уже через 24 часа после начала терапии. После 2 недель приема рекомендуемых доз тербинафин сохраняется в коже до 3 месяцев. Период полувыведения составляет от 26 до 36 часов. Терминальный период полувыведения составляет от 200 до 400 часов, что отражает медленное перераспределение из кожи и жировой ткани. Препарат может быть обнаружен в ногтях в течение 1 недели после начала терапии и сохраняться до 90 дней после прекращения лечения. Тербинафин интенсивно метаболизируется в печени по крайней мере 7 изоферментами CYP, с основным вкладом CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Большая часть пероральной дозы метаболизируется путем N-деметилирования, алкильного окисления и гидролиза до 15 известных метаболитов, которые не обладают противогрибковой активностью. Основным метаболитом является N-десметил-тербинафин (10-15 %). Примерно 70-80% пероральной дозы выводится с мочой в виде этих конъюгированных и неконъюгированных метаболитов; 20% выводится через кал.
Итраконазол
Итраконазол назначается перорально. Как итраконазол, так и его основной метаболит сильно связаны с белками плазмы (более 99%), в основном с альбумином. Наблюдается обширное распределение в липофильных тканях, но водные ткани содержат незначительные количества. Концентрация препарата в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза выше, чем в плазме; концентрация в кератиновых тканях (кожа) выше в 4 раза. Итраконазол накапливается в роговом слое кожи, и его концентрации имеют тенденцию к увеличению при импульсном дозировании. Терапевтические концентрации могут обнаруживаться в ногте в течение 6-9 месяцев. По сравнению с плазмой концентрация препарата в спинномозговой жидкости значительно ниже.
Итраконазол метаболизируется преимущественно под действием печеночного CYP3A4 и образует не менее 30 метаболитов; основной метаболит, гидрокси-итраконазол, обладает противогрибковой активностью in vitro, сравнимой с материнским соединением. Похоже, что итраконазол подвергается насыщенному метаболизму при многократном приеме. Период полувыведения после однократного перорального приема составляет от 16 до 28 часов; однако при повторном приеме период полувыведения увеличивается до 34-42 часов. От 3% до 18% принятой дозы выводится в неизмененном виде с калом. Почечная экскреция неизмененного препарата минимальна, однако около 35% выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Гидроксипропил-бета-циклодекстрин выводится через почки с незначительным накоплением в тканях организма.
Влияющие изоферменты цитохрома P450 и транспортеры лекарств: CYP3A4, BCRP, P-gp.
Итраконазол является субстратом изофермента CYP3A4 и транспортера лекарств P-glycoprotein (P-gp). Кроме того, итраконазол является сильным ингибитором CYP3A4, а также ингибирует P-gp и белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP).
Ибупрофен
Ибупрофен является рацематом, и в среднем 60% R-ибупрофена превращается в S-ибупрофен. S-ибупрофен метаболизируется путем печеночного окисления цитохромом P450 (CYP) 2C9 до неактивных метаболитов. CYP2C9 полиморфен; CYP2C9(1) - дикий тип, а CYP2C9(2) и CYP2C9(3) - наиболее распространенные варианты. Аллель варианта CYP2C9(3) снижает активность фермента в большей степени, чем CYP2C9(2), но клиренс рацемического ибупрофена был снижен среди всех генотипов вариантов по сравнению с диким типом (1/1). Более высокие концентрации S-ибупрофена приводили к большему ингибированию ЦОГ-1 (снижение концентрации тромбоксана В2) и большему ингибированию ЦОГ-2 (снижение концентрации простагландина Е2). Важно отметить, что концентрация тромбоксана В2 и простагландина Е2 снижалась сильнее всего у пациентов с генотипами CYP2C9 (3/3), (1/3), (2/3) и (2/2). Период полувыведения из плазмы крови как пероральных, так и парентеральных форм составляет от 2 до 4 часов. Ибупрофен выводится с мочой: 50-60% в виде метаболитов и около 10% в виде неизмененного препарата. Возможно некоторое выделение с желчью. Выведение обычно завершается в течение 24 часов после приема.
Противопоказания/Предупреждения
Тербинафин
Преходящая лимфопения и нейтропения возникали при пероральной терапии тербинафином. У пациентов с известными или подозреваемыми синдромами иммунодефицита (например, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)) или иммуносупрессией рекомендуется проводить полный анализ крови на начальном этапе и при любом лечении продолжительностью более 6 недель. При появлении признаков или симптомов вторичной инфекции необходимо провести полный анализ крови, чтобы исключить лимфопению или нейтропению. Если количество нейтрофилов менее 1000/мм3, пероральный тербинафин следует отменить.
Данные о постмаркетинговом применении перорального тербинафина при беременности недостаточны для оценки связанного с препаратом риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. В исследованиях репродукции на животных тербинафин не вызывал пороков развития или вреда для плода при пероральном введении беременным крысам или кроликам в период органогенеза в дозах, в 23 раза превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека. Адекватных и хорошо контролируемых исследований местного применения тербинафина у беременных женщин нет. Используйте тербинафин во время беременности только при наличии явных показаний.
После перорального приема тербинафин попадает в грудное молоко. После однократного приема тербинафина в дозе 500 мг 2 добровольцами общая экскреция тербинафина в человеческое молоко составила от 0,03% до 0,13%. Нет данных о влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Учитывайте пользу грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в пероральном тербинафине и любые потенциальные неблагоприятные эффекты перорального тербинафина или основного заболевания матери на кормящего ребенка. Посоветуйте кормящим матерям избегать местного применения тербинафина на грудь. Кроме того, учитывая ограниченные данные о воздействии на новорожденных, прекратите грудное вскармливание или отмените местное применение тербинафина, принимая во внимание важность препарата для матери.
Нейропсихиатрические побочные реакции, состоящие из депрессии, суицидальных мыслей и самоповреждений, были зарегистрированы у 3 детей (в возрасте от 13 до 16 лет), принимавших пероральный тербинафин. Другие симптомы включали беспокойство, бессонницу, тошноту, забывчивость и социальную замкнутость. Симптомы у всех трех детей прошли после прекращения приема препарата.
Пероральный тербинафин противопоказан пациентам с хроническими или активными печеночными заболеваниями (например, циррозом, гепатитом), так как системный клиренс может снизиться примерно на 50%; на препараты для местного применения это вряд ли повлияет. Кроме того, применение перорального тербинафина было связано с серьезной гепатотоксичностью (т.е. печеночной недостаточностью, в некоторых случаях приводящей к смерти или пересадке печени). Хотя большинство случаев было зарегистрировано у пациентов с серьезными основными заболеваниями, о гепатотоксичности сообщалось у пациентов с предсуществующими заболеваниями печени и без них. Перед началом терапии и периодически во время терапии контролируйте функциональные тесты печени. Если наблюдается повышение показателей печеночных тестов, немедленно прекратите терапию. Посоветуйте пациентам прекратить прием препарата и немедленно сообщить о любых симптомах постоянной тошноты, анорексии, усталости, рвоты, боли в правой верхней части живота или желтухи, темной мочи или бледного стула, поскольку они могут указывать на гепатотоксичность.
У пациентов с нарушением функции почек или почечной недостаточностью (т.е. клиренс креатинина 50 мл/мин или менее) применение пероральных форм тербинафина не изучалось и поэтому не рекомендуется.
Тербинафин противопоказан пациентам с известной или предполагаемой гиперчувствительностью к тербинафину или любому из его компонентов. Иногда применение перорального тербинафина было связано с серьезной сыпью или кожными реакциями гиперчувствительности, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформную эритему, эксфолиативный дерматит и буллезный дерматит. Если при применении тербинафина возникает раздражение, кожная сыпь или чувствительность, лечение следует прекратить и назначить соответствующую терапию. Во время лечения препаратами местного действия тербинафин следует держать подальше от глаз, носа и рта.
Лечение пероральным тербинафином было связано с серьезными, а иногда и смертельными случаями тромботической микроангиопатии (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром. Тщательно обследуйте получателей препарата, у которых развивается необъяснимая тромбоцитопения и анемия. Если клинические симптомы и результаты лабораторных исследований соответствуют ТМА, прекратите терапию тербинафином.
Итраконазол
С осторожностью применяйте итраконазол у пациентов с печеночной недостаточностью. Итраконазол был связан с серьезной гепатотоксичностью, включая печеночную недостаточность, приводящую к трансплантации печени или смерти. В некоторых случаях не было ни предсуществующего заболевания печени, ни серьезного основного медицинского состояния, и некоторые из этих случаев развились в течение первой недели лечения. Пациентам с повышенным или аномальным уровнем печеночных ферментов или активным заболеванием печени, а также пациентам, у которых наблюдалась гепатотоксичность при применении других препаратов, настоятельно не рекомендуется лечение итраконазолом, за исключением серьезных или угрожающих жизни ситуаций, когда ожидаемая польза превышает риск. Контролируйте функциональные печеночные тесты (ФПТ) у всех пациентов, принимающих итраконазол, особенно у пациентов с предсуществующим заболеванием печени или у пациентов, у которых наблюдалась печеночная токсичность, вызванная другими препаратами. При появлении клинических признаков или симптомов, соответствующих печеночной патологии, прекратите прием итраконазола и проведите исследование функции печени. Продолжать применение итраконазола или возобновлять лечение настоятельно не рекомендуется, за исключением серьезных или угрожающих жизни ситуаций, когда ожидаемая польза превышает риск.
Было доказано, что итраконазол оказывает отрицательное инотропное действие. Итраконазол противопоказан для лечения онихомикоза у пациентов с признаками дисфункции желудочков сердца, такими как застойная сердечная недостаточность (ЗСН) или наличие в анамнезе ЗСН. Для лечения угрожающих жизни инфекций препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции желудочков сердца, поскольку сообщалось о редких случаях развития ЧМТ и отека легких у пациентов, получавших итраконазол для лечения онихомикоза и/или системных грибковых инфекций. Если во время приема капсул появились признаки или симптомы ЧМТ, прекратите лечение. Если симптомы ЧСС появляются во время приема перорального раствора, следует пересмотреть дальнейшее применение итраконазола. Для пациентов с факторами риска развития ЧСС назначающие препараты должны тщательно проанализировать соотношение риска и пользы терапии. К таким факторам риска относятся ишемическая болезнь коронарных артерий или клапанные пороки сердца; тяжелые легочные заболевания [например, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)], заболевания почек, требующие диализа, или другие отечные заболевания. Такие пациенты должны быть проинформированы о симптомах CHF и находиться под тщательным наблюдением.
Из-за сильного ингибирования ферментной системы CYP3A4 совместное назначение итраконазола с другими препаратами, метаболизирующимися CYP3A4, должно проводиться с крайней осторожностью, если вообще возможно. Итраконазол противопоказан к применению с некоторыми препаратами из-за возможности серьезных, а иногда и смертельных взаимодействий, которые возникают в результате повышения концентрации препарата в плазме крови. Например, у пациентов, принимающих некоторые из этих препаратов одновременно с итраконазолом и/или другими ингибиторами CYP3A4, наблюдались опасные для жизни сердечные аритмии (желудочковые аритмии) и/или внезапная смерть. Итраконазол может вызвать удлинение интервала QT. С осторожностью используйте итраконазол у пациентов с сердечными заболеваниями или другими состояниями, которые могут увеличить риск удлинения интервала QT, включая сердечные аритмии, встроенный синдром удлиненного интервала QT, сердечную недостаточность, брадикардию, инфаркт миокарда, гипертонию, ишемическую болезнь сердца, гипомагниемию, гипокалиемию, гипокальциемию, или у пациентов, принимающих препараты, известные тем, что удлиняют интервал QT или вызывают электролитный дисбаланс. Женщины, пожилые пациенты, пациенты с сахарным диабетом, заболеваниями щитовидной железы, недоеданием, алкоголизмом или печеночной недостаточностью также могут подвергаться повышенному риску удлинения QT.
Фармакокинетика итраконазола может значительно отличаться у пациентов (как педиатрических, так и взрослых) с муковисцидозом; в ходе исследований наблюдалась большая вариабельность фармакокинетических данных. Такая вариабельность может привести к терапевтической неудаче у некоторых пациентов. Если пациент с муковисцидозом не отвечает на итраконазол, следует рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию.
Поскольку капсулы и таблетки итраконазола для растворения и всасывания требуют кислой среды, пациенты с ахлоргидрией или гипохлоргидрией достигают низких концентраций в плазме крови. Поскольку о гипохлоргидрии сообщалось у людей с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), всасывание капсул и таблеток итраконазола у этих пациентов может быть снижено. Таким пациентам следует принимать капсулы и таблетки итраконазола с напитком кола для достижения лучших концентраций в сыворотке крови.
При приеме итраконазола может возникнуть головокружение или помутнение/двойное зрение. Посоветуйте пациентам избегать вождения автомобиля или работы с механизмами, если у них наблюдаются такие эффекты.
Пациенты с тяжелой нейтропенией не участвовали в исследованиях раствора для приема внутрь итраконазола, применяемого для лечения кандидоза ротоглотки и пищевода. Пероральный раствор не рекомендуется для лечения по этим показаниям у пациентов, которые подвержены непосредственному риску развития системного кандидоза.
Безопасность применения итраконазола у новорожденных, младенцев, детей и подростков не установлена. Небольшое количество педиатрических пациентов в возрасте от 6 месяцев до 16 лет лечились итраконазолом от системных грибковых инфекций, и никаких серьезных неожиданных побочных эффектов не было зарегистрировано. Исследования потенциальных побочных эффектов длительной терапии итраконазолом у педиатрических пациентов отсутствуют.
Итраконазол может удлинять интервал QT. У гериатрических пациентов может быть повышенный риск удлинения интервала QT и серьезных лекарственных взаимодействий, которые могут увеличить риск удлинения QT или повысить риск других серьезных побочных эффектов. Федеральный закон о согласовании бюджета (OBRA) регулирует применение лекарственных средств у пациентов, находящихся в учреждениях длительного ухода (LTCF). Согласно OBRA, системные азольные противогрибковые препараты должны применяться в минимально возможной дозе в течение минимально возможной продолжительности, особенно у пациентов, получающих другие препараты, о которых известно, что они могут взаимодействовать с этими препаратами. Может потребоваться усиленный контроль для выявления и минимизации токсичности варфарина, фенитоина, теофиллина или сульфонилмочевины при совместном приеме азольных противогрибковых препаратов; другие препараты, такие как рифампин и циметидин, могут снижать терапевтический эффект противогрибкового препарата. Некоторые комбинации лекарств могут быть противопоказаны. Руководство OBRA предупреждает, что азольные противогрибковые препараты могут вызывать гепатотоксичность, головную боль и расстройство ЖКТ.
Итраконазол противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к итраконазолу. Имеется ограниченная информация о перекрестной чувствительности между итраконазолом и другими азольными противогрибковыми препаратами. С осторожностью применяйте итраконазол у пациентов с гиперчувствительностью к азольным противогрибковым препаратам.
Применение итраконазола для лечения онихомикоза противопоказано во время беременности и женщинам, планирующим беременность. Используйте итраконазол для лечения системных грибковых инфекций при беременности только в том случае, если польза перевешивает потенциальный риск. Данные о воздействии итраконазола во время беременности по утвержденным показаниям отсутствуют. Эпидемиологические исследования женщин, принимавших итраконазол короткими курсами в первом триместре беременности, не выявили риска развития серьезных врожденных пороков развития и не дали убедительных результатов по риску выкидыша. Однако в постмаркетинговых отчетах о применении итраконазола были отмечены случаи врожденных аномалий. Тератогенный эффект был продемонстрирован на животных. Руководство по профилактике оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных пациентов рекомендует не начинать прием пероральных азольных противогрибковых препаратов, включая итраконазол, во время беременности и прекратить прием этих препаратов у ВИЧ-положительных женщин, которые забеременели.
Итраконазол попадает в грудное молоко. Взвесьте ожидаемые преимущества терапии итраконазолом для матери и потенциальный риск воздействия итраконазола на младенца, кормящего грудью. Флуконазол и кетоконазол могут быть потенциальными альтернативами во время грудного вскармливания. Однако перед выбором альтернативного препарата следует оценить место инфекции, местную восприимчивость и восприимчивость конкретных микроорганизмов. Кроме того, итраконазол может использоваться для лечения инфекций у пациентов с ВИЧ, а ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью, чтобы избежать послеродовой передачи ВИЧ.
Итраконазол может быть связан с репродуктивным риском. Обсудите с пациенткой необходимость контрацепции. Посоветуйте женщинам с детородным потенциалом использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения итраконазолом и в течение 2 месяцев после прекращения лечения. Не назначайте итраконазол женщинам с детородным потенциалом для лечения онихомикоза, если они не используют эффективные меры по предотвращению беременности и не начинают терапию на второй или третий день после менструации.
Ибупрофен
Ибупрофен противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к салицилатам или НПВС, у которых после приема ибупрофена, аспирина или других НПВС наблюдались астма, крапивница или другие аллергические реакции (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции). Сообщалось о тяжелых, редко смертельных, анафилактоидных реакциях на ибупрофен. Ибупрофен не следует применять у пациентов с аспирин-чувствительной астмой или аспириновой триадой из-за примерно 5% перекрестной чувствительности, которая возникает между аспирином и НПВС. Триада обычно возникает у пациентов с астмой, которые страдают ринитом с носовыми полипами или без них, или у которых после приема аспирина или других НПВС возникает тяжелый, потенциально смертельный острый бронхоспазм. Применение НПВС, включая ибупрофен, может вызвать серьезные и потенциально смертельные кожные реакции, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости прекратить прием препарата и связаться с медицинским работником в случае появления эритемы, сыпи, волдырей или соответствующих кожных реакций. Пациентам с астмой рекомендуется осторожное применение ибупрофена. Из 100 детей в возрасте от 6 до 18 лет с легкой или умеренной персистирующей астмой у 2% наблюдалось снижение объема форсированного дыхания за 1 секунду (FEV1) более чем на 20%, а у 4% снижение FEV1 более чем на 15% в течение 1 часа после приема ибупрофена. Никто из этих детей не подвергался воздействию ибупрофена до исследования, и ни у одного из них не наблюдалось снижения функции легких после приема плацебо.
В связи с ролью простагландинов в функции почек и гемодинамике, пациенты с заболеваниями почек или сердечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии ибупрофеном. Избегайте применения ибупрофена у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, если только польза не перевесит риск ухудшения сердечной недостаточности. Застойная сердечная недостаточность и гипертония могут усугубляться ибупрофеном. Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований показал примерно 2-кратное увеличение числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности среди пациентов, принимавших неселективные и селективные ЦОГ-2 препараты, по сравнению с плацебо. У пациентов с гипертонией необходимо контролировать артериальное давление во время начала приема НПВС и на протяжении всей терапии. Мета-анализ показал, что влияние НПВС на артериальное давление наиболее сильно у гипертоников, принимающих антигипертензивные препараты. У нормотензивных пациентов, получающих антигипертензивную терапию, повышение артериального давления было выше, чем у лиц с неконтролируемой гипертензией или нормотензивных пациентов, не получающих гипертензивную терапию. Пациенты с почечной недостаточностью, почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, сахарным диабетом, системной красной волчанкой или застойной сердечной недостаточностью, ревматоидным артритом, отеками, истощением внеклеточного объема (т.е. гиповолемией или обезвоживанием), сепсисом, принимающие диуретики или нефротоксичные препараты, а также пожилые пациенты подвержены наибольшему риску осложнений, связанных с неоптимальной почечной перфузией. Перед введением парентерального ибупрофена пациенты должны быть должным образом гидратированы, чтобы снизить риск почечных побочных явлений.
Беременность
Тербинафин
Данных о постмаркетинговом применении перорального тербинафина при беременности недостаточно для оценки связанного с препаратом риска серьезных врожденных пороков развития, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. В исследованиях репродукции на животных тербинафин не вызывал пороков развития или вреда для плода при пероральном приеме беременными крысами или кроликами в период органогенеза в дозах, в 23 раза превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека. Адекватных и хорошо контролируемых исследований местного применения тербинафина у беременных женщин нет. Используйте тербинафин во время беременности только при наличии явных показаний.
Итраконазол
Применение итраконазола для лечения онихомикоза противопоказано во время беременности и женщинам, планирующим беременность. Используйте итраконазол для лечения системных грибковых инфекций при беременности только в том случае, если польза перевешивает потенциальный риск. Данные о воздействии итраконазола во время беременности по утвержденным показаниям отсутствуют. Эпидемиологические исследования женщин, принимавших итраконазол короткими курсами в первом триместре беременности, не выявили риска развития серьезных врожденных пороков развития и не дали убедительных результатов по риску выкидыша. Однако в постмаркетинговых отчетах о применении итраконазола были отмечены случаи врожденных аномалий. Тератогенный эффект был продемонстрирован на животных. Руководство по профилактике оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных пациентов рекомендует не начинать прием пероральных азольных противогрибковых препаратов, включая итраконазол, во время беременности и прекратить прием этих препаратов у ВИЧ-положительных женщин, которые забеременели.
Ибупрофен
Избегайте применения ибупрофена в третьем триместре беременности (начиная с 30 недели беременности), поскольку его применение в этот период повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет, а данные наблюдений относительно эмбриофетального риска при применении НПВС в первом и втором триместрах беременности неубедительны. Во время исследований репродукции на животных у кроликов и крыс с использованием внутривенного ибупрофена не было зарегистрировано никаких эффектов на развитие при дозах до 0,4-0,5-кратной максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHD) 3200 мг при приеме в течение всего периода беременности; однако, мембранозные дефекты желудочковой перегородки были зарегистрированы у крыс, получавших 0,8-кратную MRHD на 9 и 10 дни беременности. Применение ингибиторов простагландинов, таких как ибупрофен, во время исследований на животных было связано с увеличением потерь до и после имплантации. Во время схваток и родов применение НПВС было связано с задержкой родов и повышенной частотой мертворождений.
Грудное вскармливание
Тербинафин
После перорального приема тербинафин присутствует в грудном молоке человека. После однократного приема тербинафина в дозе 500 мг 2 добровольцами общая экскреция тербинафина в человеческое молоко составила от 0,03% до 0,13%. Нет данных о влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Учитывайте пользу грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в пероральном тербинафине и любые потенциальные неблагоприятные эффекты перорального тербинафина или основного заболевания матери на кормящего ребенка. Посов
