Замісна терапія гормоном росту (ГР) - це схема лікування дефіциту гормону у дітей та дорослих, чий організм з однієї чи кількох причин не може виробляти адекватний соматропін (соматотропін, людський гормон росту, hGH). Цей гормональний дефіцит сприяє поганому зростанню та розвитку у дітей, а у дорослих не в змозі підтримувати виконання основних функцій, які необхідні для здорового життя нормальної тривалості.
Медичний стан, що виникає внаслідок неадекватного вироблення та/або утилізації ДГР, називається дефіцитом гормону росту (ДГР). Більшість випадків спочатку спостерігається як ендокринний розлад у дітей, який зустрічається однаково як у чоловіків, так і у жінок, хоча у чоловіків частіше діагностується. Через його значний вплив на зростання та розвиток, а також викликаючи супутні медичні проблеми та зниження якості життя, дитячий ДГР лікували замісною терапією понад 30 років. У минулому терапію у дітей, які страждають на ДГР, припиняли під час епіфізарного закриття (тобто на кінцевому зростанні). Цей фокус на зростанні спочатку відображав міру успішної замісної терапії GH (GHRT), після чого лікування було припинено. Це було зроблено частково тому, що hGH спочатку витягали з людських трупів, що робило його постачання досить обмеженими. Однак із розвитком технологій стало можливим клонувати ген, здатний продукувати гормон росту. Після цього рекомбінантна форма гормону росту людини (rhGH) стала доступною у необмежених кількостях. Через свою доступність для клінічного застосування ГР в даний час є найбільш застосовуваним препаратом не тільки через його ефективність, але й тому, що він дозволяє уникнути ризику передачі смертельної, повільно вірусної (пріон-опосередкованої) хвороби Крейцфельдта-Якоба, яка іноді асоціювалася з гормоном, отриманим із трупів. Хоча ГР спочатку був показаний для використання у дітей з ДГР, у 1996 році rhGH став ліцензованим свідченням для дорослих з дефіцитом ГР у США, низці європейських країн та Нової Зеландії. Ця дія була зроблена, тому що люди, які лікувалися rhGH в дитинстві, у дорослому віці, починаючи з 30-40 років мали багато проблем з нестачею цього гормону. До них відносяться зниження фізичної, розумової та соціальної енергії, надлишок жирової тканини, зменшення м'язової маси, зниження лібідо, погана щільність кісток, вищий, ніж зазвичай, рівень холестерину та підвищений рівень серцево-судинних захворювань. Наукові випробування незабаром підтвердили, що кілька місяців замісної терапії ГР можуть покращити майже всі ці параметри у пацієнтів із ДГР.
Прогресуюче вікове зниження функції нейроендокринної осі GH у сукупності називається соматопаузою. Цей термін являє собою припинення оптимальної секреції соматотропіну (hGH), що аналогічно зниженню продукції статевих гормонів під час менопаузи та андропаузи у жінок і чоловіків відповідно.
Початкові дослідження причин виникнення ДГД у дорослих показали, що вони виникають внаслідок пошкодження гіпофіза через пухлини, хірургічне втручання або променеву терапію, що порушують функцію нейроендокринної осі СТГ. з цих спочатку певних причинних критеріїв розвитку GHD у дорослих, а також старіння, як правило, не вважається «хворобою», була і залишається стриманість у діагностиці GHD у пацієнтів з ожирінням та літніх людей. Таким чином, спочатку мало уваги приділялося тому факту, що в міру старіння організму прогресуюча дисфункція нейроендокринної системи ГР призводить до клінічних симптомів, подібних до симптомів, пов'язаних з факторами, спочатку визнаними причинними для ДГР.
Соматопауза
Багато систем організму, які функціонують для підтримки оптимального здоров'я та благополуччя, погіршуються з віком. Аеробні здібності, м'язова маса та сила поступово знижуються з віком. Втрата м'язової маси, або саркопенія, і супутнє зниження сили збільшують ризик втрати фізичних та функціональних можливостей та призводить до зростання труднощів в обслуговуванні себе. Скарги на поганий сон поширені серед людей похилого віку. Безсоння знижує якість життя і часто є фактором, що впливає на рішення звернутися за медичною допомогою. Скарги на сон часто призводять до надмірного прийому ліків і седації у людей похилого віку з численними потенційними супутніми проблемами, включаючи підвищену захворюваність і смертність. Зрештою, когнітивні функції також знижуються з віком, особливо ті когнітивні функції, які пов'язані з вирішенням нових завдань та швидкістю психомоторної обробки, що має власний вплив на здатність людей похилого віку функціонувати незалежно.
Швидкість секреції ГР експоненційно знижується від пікового рівня близько 150 мкг/кг/день у період статевого дозрівання до 25 мкг/кг/день до 55 років. Під час цього процесу спостерігається зниження амплітуди імпульсів ГР, але незначна зміна частоти СТГ імпульсів. Існує особливо помітне зниження секреції ГР, пов'язане зі сном, що призводить до втрати нічної пульсуючої секреції ГР, що спостерігається у молодих людей, і відсутність чіткого ритму ГР вночі і вдень. Зниження продукції ГР відбувається паралельно із віковим зниженням індексу маси тіла та пов'язаний із змінами складу тіла, гормонального статусу та функціональної здатності, які імітують зміни, що спостерігаються при частковому гіпогонадизмі. Старіння включає зниження щільності кісток, м'язової маси та сили, збільшення жирових відкладень та несприятливі зміни у профілях ліпопротеїнів. GH, GHRH та GH секретагоги, він менш чутливий до подразників, таких як фізичні вправи. Це зниження вироблення ГР спочатку клінічно не проявляється, але з часом може сприяти розвитку саркопонії та слабкості. Оскільки секреція ГР прогресивно і помітно знижується з віком, а багато вікових змін нагадують такі при частковому розвитку ДГР у дорослих, стимуляція вироблення та секреції ендогенного ГР за допомогою ГР-рилізинг-гормону (ГРРГ) або його аналога сермореліну, стимулятора секреції ГР переваги при нормальному старінні, аналогічні тим, що спостерігаються при AGHD. Зокрема, таке лікування могло б зменшити втрату м'язової маси, сили та працездатності, що призводить до слабкості; цим продовжувальна здатність жити самостійно.
Секретагоги гормону росту
Секретагоги гормону росту (GSH) є класом молекул, які стимулюють секрецію GH з гіпофіза. До них відносяться агоністи рецепторів греліну гіпоталамуса та гіпофізу (GHRP, іпаморелін, гексарелін тощо), а також агоністи рецептора GHRH гіпофізу, такі як серморелін.
Серморелін є синтетичною (штучно створеною) версією ГРРГ, що зустрічається в природі, який виробляється в головному мозку і може використовуватися в клінічних умовах для стимуляції вивільнення гормону росту (ГР) з гіпофіза. Гормон росту необхідний для зростання дітей і важливо у дорослих для підтримки метаболічних та фізіологічних функцій, які необхідні для хорошого здоров'я та якості життя. Таким чином, Серморелін може бути ефективним у випадках недостатності гормону росту і тим самим підтримувати основні функції організму протягом усього життя.
Загальна інформація
Після того, як Роже Гіймен та Ендрю Шаллі були удостоєні Нобелівської премії з медицини 1977 року за роботу над нейроендокринними рилізинг-факторами, точна хімічна структура GHRH, пептиду з 44 амінокислот, була визначена з використанням тканин пухлин підшлункової залози. Наступного року Wehrenberg та Ling спробували визначити, яка частина молекули необхідна для його стимулюючої дії на гіпофіз. Виключивши окремі амінокислоти, а потім протестувавши пептидні фрагменти, що залишилися, вони виявили, що тільки перші 29 амінокислот необхідні для стимуляції вироблення гіпофізом і секреції гормону росту. Отже, цей фрагмент нативної молекули широко відомий як серморелін часто використовується для лікування станів дефіциту ГР у дітей і дорослих.
Хімічно серморелін відомий як рилізинг-фактор гормону росту (GRF) або рилізинг-гормон росту (GRH)1-29 NH2, що вказує на те, що аміно-кінець знаходиться в положенні 29. Однак ця молекула не використовується клінічно як вільна основа, а скоріш як солі оцтової кислоти, тобто у вигляді ацетату сермореліну. Серморелін є найбільш широко застосовуваним представником класу препаратів-аналогів GHRH. Він може значно сприяти синтезу та вивільненню гормону росту (GH) з клітин гіпофіза, підвищуючи концентрацію GH у сироватці крові та, отже, інсуліноподібного фактора росту 1 (IGF-1) у тварин та людей.
Серморелін діє на рецептор релізинг-гормону гормону росту (GHRHr) у гіпофізі, регулюючи клітинну активність. GHRHr є природним рецептором ендогенного гормону GHRH та сермореліну. Цей рецептор регулює вивільнення гормону росту безпосередньо шляхом стимуляції та опосередковано за допомогою зворотного зв'язку з соматостатином.
Серморелін легко розкладається після потрапляння в кровообіг, його біологічний період напіврозпаду становить приблизно 10-20 хвилин. Через біологічний період напіврозпаду та біодоступність сермореліну його введення для зростання у дітей з ДГР необхідно періодично кілька разів на день підшкірно - Ін'єкції. Однак одноразового щоденного прийому достатньо для лікування більшості випадків недостатності гормону росту у дорослих. Повідомлялося, що три (3) мкг/кг підшкірних ін'єкцій сермореліну імітують природні реакції вивільнення ГР, опосередковані GHRH.
На додаток до збільшення виробництва та секреції GHRH також впливає на характер сну, збільшуючи кількість повільнохвильового сну (SWS), одночасно збільшуючи пов'язану зі сном секрецію GH та знижуючи секрецію кортизолу.
Показання
Через здатність сермореліну зв'язуватися з рецепторами соматотрофів, клітин гіпофіза, які продукують та секретують ГР, серморелін має кілька клінічних показань та застосувань, пов'язаних із недостатністю ГРРГ/ГР. Наприклад, він офіційно показаний та схвалений для діагностичної оцінки функції гіпофіза, а також для лікування затримки або недостатнього зростання у дітей. Його також можна використовувати для протидії неадекватним змінам у складі тіла, таким як зниження безжирової маси тіла (м'язової маси), збільшення загального та вісцерального жиру та зниження кісткової маси в результаті низьких або неадекватних концентрацій сироваткового ГР та інсуліноподібного фактора росту-1. ІФР-1).
Дані досліджень та клінічних досліджень продемонстрували багатогранні властивості сермореліну, деякі з яких включають:
- Пікове збільшення hGH слідувало за введенням аналогів GHRH через 15 або 30 хвилин. При кожній дозі спостерігалося збільшення інтегрованої відповіді на гормон росту плазми (GH).
- Параметри якості життя, включаючи загальне самопочуття (P<0,05) та лібідо (P<0,01), значно покращилися у чоловіків, які отримували терапію сермореліном.
- Після регулярного прийому GRF протягом 90 днів м'язова маса збільшилася.
- Якість сну покращала.
Симптоми та діагностика дефіциту гормону росту у дорослих
У дорослих з неадекватними концентраціями ГР у сироватці можуть бути різні ознаки та симптоми, деякі з яких включають аномальний склад тіла, зменшення об'єму рідини, зниження сили, фізичної енергії та витривалості, відсутність мотивації, млявість, лабільність тощо. також залежать від віку і часто у тих, хто відповідає класичному визначенню ДГР у дорослих, можуть бути інші симптоми, ніж у дитини з таким же діагнозом. Тим не менш, люди з ДГР у дорослому віці, які причинно не пов'язані зі старінням, мають клінічні симптоми, подібні до тих, які прогресують за частотою і тяжкістю з віком.
Не у всіх із дефіцитом/недостатністю гормону росту будуть однакові симптоми. У деяких людей буде лише один чи два симптоми, тоді як у інших може бути кілька симптомів. На щастя, певні аналізи та обстеження можуть допомогти лікарям поставити правильний діагноз. Обстеження та тести, що використовуються для діагностики дефіциту гормону росту, однакові незалежно від віку пацієнта.
Діагностика дефіциту гормону росту зазвичай починається із фізичного огляду. Лікар перевіряє вагу, зріст та пропорції тіла. Крім фізичного огляду, існує безліч інших тестів та обстежень, що використовуються для встановлення діагнозу дефіциту гормону росту.
Що стосується діагностики ДГР класичної етіології у дорослих, у рекомендаціях йдеться, що «дорослі пацієнти зі структурним захворюванням гіпоталамуса/гіпофізу, хірургічним втручанням або опроміненням у цих областях, черепно-мозковою травмою або ознаками дефіциту інших гормонів гіпофіза вважаються придатними для набутого ДГП». «Ідіопатичний ДГП, що виникає у процесі старіння, вимагає суворих критеріїв для встановлення діагнозу. Причина цього обмеження полягає в тому, що, як описано раніше, вікове зниження функції нейроендокринної осі GH вважається "нормальною" частиною старіння, навіть якщо воно поступово шкодить багатьом аспектам функціонування організму. Таким чином, через природу початкових діагностичних критеріїв ДГР та небажання розглядати старіння як «хворобу» як таку, навіть незважаючи на те, що ризик, захворюваність та тяжкість захворювання можна пояснити, принаймні частково, зниженням активності нейроендкринної осі СТГ, критерії для визначення того, чи показана терапія стимуляторами секреції як втручання у процес старіння, менш суворі, ніж оприлюднені в керівництвах ендокринного суспільства.
Деякі або всі з наступних тестів можуть бути використані для діагностики вікової недостатності гормону росту, оскільки кожна людина буде схильна до цього протягом свого життя. Таке діагностичне тестування можна використовуватиме визначення ступеня, де показана замісна терапія, тобто для визначення дозування. Тести включають:
- Аналізи крові на дефіцит гормону росту
- Аналізи крові на рівень зв'язуючого білка (IGF-I та IGFBP-3), щоб визначити, чи викликана проблема гіпофізом.
- Аналізи крові для вимірювання рівня гормону росту в крові
- Аналізи крові для виміру інших рівнів гормонів, які виробляє гіпофіз.
- GHRH (серморелін)-аргініновий провокаційний тест
- Інші тести на стимуляцію ГР тощо.
На додаток до аналізів крові лікар може провести деякі додаткові обстеження та тести, щоб допомогти діагностувати дефіцит гормону росту. До них можуть належати:
- Двоенергетична рентгенівська абсорбціометрія (DXA) для вимірювання густини кісток.
- МРТ головного мозку для дослідження гіпофіза та гіпоталамуса.
- Рентгенографія рук (зазвичай лівої руки) вивчення форми і розміру кісток, які змінюються зі зростанням і старіння людини. Аномалії кісток можна спостерігати при рентгенологічному дослідженні.
- Рентген голови може показати будь-які проблеми зі зростанням кісток.
- Якщо людина відчуває ознаки та симптоми GHD або GHI, він/вона має негайно звернутися до лікаря, щоб виконати огляди та тести, які допоможуть у проведенні точного ендокринного аналізу та діагнозу.
Лікування дефіциту гормону росту
Хоча старіння не є хворобою, воно призводить до значних неадекватних змін у складі тіла та функціях, які впливають на людину та суспільство загалом. У той час, як старіння пов'язане з легшою формою ДГР у дорослих, заміна гормону росту стимуляторами секреції, такими як серморелін, мала успіх. Ін'єкції один раз на день можуть стимулювати підвищення рівня GH та IGF-I принаймні до нижньої частини нормального діапазону для молодих дорослих. Оскільки пептиди, такі як серморелін, легко руйнуються ферментами в шлунково-кишковому тракті, підшкірні (п/к) або внутрішньовенні (в/в) ін'єкції є єдиним способом введення молекули. Оскільки внутрішньовенні ін'єкції є недоцільними для більшості людей, для введення сермореліну в дозах від 0,2 до 1,0 мг на день зазвичай використовується підшкірний шлях введення. Найчастіше використовувана доза становить 0,5 мг на добу. У дослідженні Університету Вашингтона, що складається з 6-місячного лікування щоденними підшкірними ін'єкціями сермореліну перед сном, окремо або у поєднанні з кондиціюванням під наглядом, рівні IGF-I підвищилися приблизно на 35%. Як і у випадку з гормоном росту, у випробуваних спостерігалося збільшення безжирової маси тіла та зменшення жирових відкладень (особливо абдомінального вісцерального жиру). Такі зміни вказують на те, що регулярний прийом гормону росту з сермореліном може протистояти змінам у складі тіла, що лежать в основі саркопонії та старезності, які призводять до втрати незалежності. . Таким чином, оскільки старіючий гіпофіз залишається чутливим до ГР та СГС, розумно, що стимуляція сермореліном показана при старінні. секреція ендогенного ГР за допомогою сермореліну пропонує перевагу більш фізіологічного підходу до збільшення пульсації ГР за одночасного зниження ризику побічних ефектів.
Автор: Анастасія Боксгорн
