Pyridoxine HCl (Vitamin B6) Injection Пиридоксин HCl (витамин B6) инъекция

Общая информация:

Пиридоксин является одной из форм витамина В6 - водорастворимого витамина. Пиридоксина гидрохлорид является стабильной солевой формой пиридоксина.1 Инъекции пиридоксина гидрохлорида назначаются в тех случаях, когда пероральный прием невозможен, например, при синдромах желудочной мальабсорбции, а также в предоперационных и послеоперационных состояниях, требующих парентерального питания.

Пиридоксин, или витамин B6, - это витамин естественного происхождения, содержащийся в таких продуктах питания, как зерновые, бобовые, овощи, печень, мясо и яйца. Пиридоксин используется для лечения и профилактики дефицита витамина B6, для профилактики или лечения токсичности изониазида, циклосерина или гидралазина, а также для лечения сидеробластической анемии, связанной с повышенным уровнем железа в сыворотке крови. Он также используется у пиридоксин-зависимых новорожденных для лечения судорог, не поддающихся обычной терапии, и у пациентов с метаболическими нарушениями, такими как ксантуреновая ацидурия, первичная гипероксалурия, первичная цистатионинурия и первичная гомоцистинурия. Пиридоксина гидрохлорид был коммерчески доступен с момента одобрения FDA в 1940 году.

В организме пиридоксин превращается в свою активную форму - кофермент пиридоксаль 5'-фосфат. Пиридоксаль 5'-фосфат - это универсальный кофермент, участвующий в более чем 100 биохимических реакциях, опосредующих белковый, углеводный и липидный обмен. Он имеет решающее значение для производства нейромедиаторов, включая дофамин, серотонин, норэпинефрин и ГАМК. Он также участвует в регуляции рецепторов стероидных гормонов и модулирует сродство гемоглобина к кислороду.

Поскольку у человека отсутствуют ферменты, необходимые для биосинтеза витамина B6 (и пиридоксина), он является незаменимым питательным веществом, которое необходимо получать из рациона. Источниками витамина B6 в рационе питания являются рыба, печень и другие виды мяса, картофель и другие крахмалистые овощи, а также нецитрусовые фрукты.3 Изолированный дефицит витамина B6, вызванный недостаточным питанием, встречается редко. Дефицит витамина В6 может возникнуть у людей с нарушением функции почек, генетическими или аутоиммунными заболеваниями, высоким потреблением алкоголя, а также при длительном приеме лекарств, включая изониазид, циклосерин, противоэпилептические препараты и оральные контрацептивы. У людей с ревматоидным артритом и воспалительными заболеваниями кишечника воспалительные цитокины вызывают низкий уровень витамина В6, причем больший дефицит связан с большей тяжестью заболевания. У людей с целиакией и другими аутоиммунными заболеваниями, вызывающими мальабсорбцию, дефицит витамина В6 связан с употреблением безглютеновой диеты с низким содержанием основных витаминов. У людей с алкогольной зависимостью ацетальдегид, образующийся из алкоголя, конкурирует с активной формой пиридоксина за связывание с белком. Несвязанный пиридоксаль-5'-фосфат - активная коферментная форма пиридоксина - быстро гидролизируется, что приводит к дефициту витамина В6 при высоком потреблении алкоголя. Такие препараты, как изониазид и циклосерин, нарушают работу ферментов, превращающих пиридоксин в пиридоксаль-5-фосфат, или усиливают катаболизм и выведение пиридоксина, что приводит к дефициту витамина В6 при длительном применении.

Дефицит витамина В6 может вызывать такие симптомы, как нарушения электроэнцефалограммы, судороги, периферическая нейропатия, депрессия, спутанность сознания, дерматит с шелушением губ и трещинами в уголках рта, глоссит, микроцитарная анемия и ослабление иммунной системы. Низкий уровень витамина В6 связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, когнитивных нарушений и некоторых видов рака. Однако для окончательного подтверждения того, снижает ли прием витамина В6 риск или тяжесть этих состояний, необходимы дополнительные данные.

Механизмы действия:

Витамин B6 состоит из пиридоксина, пиридоксаля и пиридоксамина, и в пище обычно содержатся все три формы. Пиридоксин преобразуется в эритроцитах в его активное соединение - пиридоксаль фосфат (для этого требуется рибофлавин), а пиридоксамин преобразуется в пиридоксамин фосфат. Эти активные формы действуют как коферменты не менее чем в 60 метаболических процессах, включая обмен жиров, белков и углеводов. Их роль в белковом обмене включает декарбоксилирование аминокислот, превращение триптофана в ниацин или серотонин, дезаминирование и трансаминирование аминокислот. В углеводном обмене он необходим для преобразования гликогена в глюкозо-1-фосфат. Пиридоксин необходим для синтеза гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в ЦНС и синтеза гема.

Пиридоксина гидрохлорид используется для профилактики и лечения дефицита витамина В6. Витамин B6 - это собирательный термин, охватывающий шесть тесно связанных между собой соединений: пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин, а также их 5'-фосфатные эфиры. Пиридоксаль 5'-фосфат (PLP) и пиридоксамин 5'-фосфат (PMP) являются биологически активными формами витамина B6.23

PLP является основным коферментом, используемым пиридоксин-зависимыми ферментами. Он катализирует различные реакции трансаминирования, декарбоксилирования и рацемизации в организме, действуя как поглотитель электронов. Катализируемое PLP трансаминирование аминокислот в кетокислоты происходит в процессе глюконеогенеза. Декарбоксилирование L-аминокислот, опосредованное PLP, приводит к образованию биогенных аминов, которые являются предшественниками нейромедиаторов и гормонов. PLP также действует как кофермент для синтеза нуклеиновых кислот, сфингомиелина и предшественников гема.2

PLP играет важнейшую роль в образовании одноуглеродных единиц и метаболизме гомоцистеина. Поэтому пиридоксин используется в лечении B6-чувствительной гомоцистинурии. Гомоцистинурия - это генетическое заболевание, вызванное мутациями в гене, кодирующем фермент цистатионин-β-синтазу, который превращает метионин в цистеин.8 Оно характеризуется повышенным уровнем гомоцистеина и метионина в плазме крови.

Учитывая его роль в синтезе предшественников гема, пиридоксин используется для лечения врожденной и приобретенной сидеробластической анемии. Сидеробластическая анемия характеризуется перегрузкой железом и снижением производства зрелых эритроцитов.9 Врожденная сидеробластическая анемия вызывается мутациями в ферментах пути биосинтеза гема. Приобретенная сидеробластическая анемия также связана с нарушением биосинтеза гема вследствие чрезмерного употребления алкоголя, токсичности тяжелых металлов и длительного приема некоторых лекарств.

Фармакокинетика:

Пиридоксин назначается перорально, а также путем внутримышечных или внутривенных инъекций. Витамин B6 накапливается в печени, а также в небольшом количестве в мозге и мышцах. Общий запас в организме взрослого человека составляет 16-27 мг. Пиридоксаль проникает через плаценту, причем его концентрация у плода в пять раз превышает концентрацию в материнской плазме. Пиридоксаль и пиридоксаль фосфат являются основными формами витамина B6 в крови. Пиридоксаль фосфат на 100% связан с белками. Период полураспада пиридоксина составляет 15-20 дней. Преобразование пиридоксина в пиридоксаль фосфат и пиридоксамина в пиридоксамин фосфат происходит в эритроцитах. Пиридоксин также фосфорилируется в печени. Пиридоксаль окисляется в печени с образованием 4-пиридоксиновой кислоты, которая выводится с мочой.

Все формы перорально принимаемого витамина B6 всасываются в тонком кишечнике, в основном в верхней части тощей кишки.2 Биодоступность перорально принимаемого пиридоксина составляет от 61% до 81%.12 Пиридоксин быстро всасывается клетками слизистой оболочки тонкого кишечника посредством активного транспорта и диффузии. Попадая внутрь клетки, пиридоксин фосфорилируется АТФ-зависимой пиридоксинкиназой в пиридоксаль-5-фосфат (PLP), что препятствует его выведению из клетки. PLP должен быть дефосфорилирован, чтобы транспортироваться через базолатеральную мембрану клеток слизистой оболочки и попасть в кровоток. В циркуляции PLP связывается с альбумином и концентрируется в эритроцитах, связываясь с гемоглобином. PLP в основном метаболизируется в печени до 4-пиридоксиновой кислоты, которая затем выводится с мочой. У взрослых период полураспада пиридоксина составляет 15-20 дней

Биодоступность пиридоксина, введенного парентерально, выше, чем при пероральном приеме.1Пиридоксин, вводимый внутривенно, не связан с белками и легко проникает через клеточные мембраны. При внутривенном введении 100 мг гидрохлорида пиридоксина в течение 6 часов пиридоксин быстро достиг устойчивой концентрации в плазме крови. Высокое количество PLP было обнаружено в плазме и сконцентрировано в эритроцитах. Примерно 63% введенной дозы выводилось с мочой в виде 4-пиридоксиновой кислоты, а менее 7% выводилось в неизмененном виде в виде пиридоксина.

Показания к применению

Для дополнения питания пациентов, получающих общее парентеральное питание (TPN):

Внутривенная дозировка:  Взрослые: Конкретные рекомендации отсутствуют, однако, 10 мл/день внутривенного парентерального мультивитаминного препарата для взрослых, который содержит 6 мг пиридоксина, рекомендуется добавлять к ТПН для дополнения питания пациентов с весом более 40 кг.10

Дети и подростки с весом более 40 кг: Конкретные рекомендации отсутствуют, однако, 10 мл/день парентерального мультивитаминного препарата для взрослых, вводимого внутривенно, который содержит 6 мг пиридоксина, рекомендуется добавлять к ТПН для обеспечения питательными веществами пациентов с весом более 40 кг.

Новорожденные, младенцы, дети и подростки весом от 2,5 до 40 кг: 1 мг/день внутривенно в смеси с ТПН.11 Новорожденные весом менее 2,5 кг: 0,4 мг/кг/день внутривенно в смеси с ТПН. Максимум: 1 мг/день.

Пациенты с печеночной недостаточностью Дозирование: Конкретные рекомендации по корректировке дозировки при печеночной недостаточности отсутствуют; по-видимому, корректировка дозировки не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью Дозирование: Конкретные рекомендации по коррекции дозировки при почечной недостаточности отсутствуют; по-видимому, коррекции дозировки при пероральной терапии не требуется. Однако следует ограничить внутривенное применение пиридоксина, так как может произойти накопление алюминия (см. раздел "Противопоказания").

Инъекции пиридоксина гидрохлорида могут использоваться для лечения дефицита витамина B6, вызванного:

Врожденных ошибок метаболизма (например, гомоцистинурии, сидеробластической анемии)

Длительное применение таких лекарств, как изониазид, циклосерин, противосудорожные препараты и оральные контрацептивы

Болезнь почек на последней стадии, хроническая почечная недостаточность, пересадка почки и диализ

Неадекватное питание

Пациентам с диетическим дефицитом витамина B6 можно назначать от 10 до 20 мг пиридоксина ежедневно в течение трех недель. Пациентов с B6-реактивной гомоцистинурией можно лечить пиридоксином в дозе 200 мг/день или ниже.8 Аналогично, при сидеробластической анемии, вызванной изониазидом, 200 мг/день пиридоксина может восстановить нормальный эритропоэз.

Инъекции пиридоксина гидрохлорида можно вводить внутривенно (IV) или внутримышечно (IM). Вводите препарат в виде прямой внутривенной инъекции или в виде периодической внутривенной инфузии в стандартном растворе для внутривенного введения. При внутривенном введении вводите препарат в крупную мышцу и чередуйте места инъекций, чтобы избежать травм или дискомфорта при повторном применении.

Противопоказания/Предупреждения:

Это лекарство противопоказано лицам с повышенной чувствительностью к пиридоксину или любым неактивным ингредиентам парентерального препарата.

Парентеральные растворы пиридоксина содержат различные концентрации алюминия. Пациенты с почечной недостаточностью, особенно у недоношенных новорожденных, подвержены риску накопления алюминия, что может привести к токсичности. Ограничьте внутривенную терапию пиридоксином и учитывайте кумулятивное содержание алюминия среди всех вводимых препаратов у пациентов с почечной недостаточностью. Отмечается, что 4-5 мкг/кг/день внутривенного введения алюминия приводит к накоплению в концентрациях, связанных с токсичностью для ЦНС и костей; кроме того, нагрузка на ткани алюминием возможна при меньших, но неопределенных суточных нормах введения. Концентрацию алюминия в парентеральных растворах можно получить по прямому запросу производителя.

Пиридоксин может снизить эффективность леводопы за счет ускорения ее метаболизма. Однако его можно использовать одновременно с леводопой у пациентов, получающих комбинированную терапию карбидопой и леводопой. Пиридоксин также может снижать эффективность или продолжительность действия алтретамина, барбитуратов и противосудорожных препаратов.

Беременность:

Во время беременности рекомендуется соответствующее потребление пиридоксина матерью (категория риска беременности А по FDA), а потребность в пиридоксине, по-видимому, увеличивается во время беременности.Пиридоксин (до 40 мг/день) в комбинации с доксиламином одобрен FDA для лечения тошноты и рвоты, вызванных беременностью. В мета-анализе не было отмечено повышенного риска пороков развития в результате воздействия доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида в первом триместре беременности с дицикломина гидрохлоридом или без него. Кроме того, в отдельном мета-анализе не было отмечено статистически значимой связи между аномалиями плода и применением в первом триместре комбинации доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида с дицикломина гидрохлоридом или без него.

Потребность в витамине В6 возрастает во время беременности и лактации. Использование добавок витамина В6 для уменьшения тошноты и рвоты у беременных женщин дало неоднозначные результаты. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях сообщалось, что 30-75 мг пиридоксина в день значительно уменьшают тошноту у беременных женщин. Однако систематический обзор  исследований выявил ограниченные доказательства в пользу пользы пиридоксина для лечения утренней тошноты.19 Больший эффект наблюдался при использовании пероральной комбинации витамина В6 и доксиламина. Тем не менее, Американский конгресс акушеров и гинекологов рекомендует начинать с суточной дозы пиридоксина от 10 до 25 мг три-четыре раза в день и добавлять доксиламин только в том случае, если монотерапия не дает никаких преимуществ.

Грудное вскармливание:

Пиридоксин выделяется в человеческое молоко. Соответствующее потребление пиридоксина (витамина B6) матерью важно в период лактации, и не было выявлено никаких проблем с добавками матери для достижения адекватных целей потребления во время грудного вскармливания. Американская академия педиатрии (AAP) считает применение пиридоксина совместимым с грудным вскармливанием. Учитывайте преимущества грудного вскармливания, риск потенциального воздействия лекарств на младенца и риск возникновения нелеченного или неадекватно леченного состояния. Если у ребенка, кормящего грудью, наблюдается неблагоприятный эффект, связанный с приемом препарата матерью, медицинские работники должны сообщить о неблагоприятном эффекте в FDA.

Эффективны ли высокие дозы пиридоксина для подавления послеродовой лактации, было проверено. Систематический обзор семи исследований, в которых пиридоксин принимался в дозе от 450 до 600 мг перорально в течение недели, показал, что данные неубедительны. Исследования, оценивающие безопасность пиридоксина, не выявили никаких побочных эффектов. Уровень пиридоксина в грудном молоке связан с потреблением пиридоксина матерью. Прием пиридоксина в течение первого триместра беременности не был связан с тератогенными эффектами у новорожденных.

Неблагоприятные реакции/побочные эффекты:

Высокие дозы пиридоксина гидрохлорида для инъекций могут вызвать побочные эффекты из-за алюминия в составе парентерального препарата. У пациентов с нарушением функции почек и недоношенных новорожденных алюминий в составе препарата может достичь токсического уровня при длительном парентеральном введении. Сообщалось о тяжелой сенсорной невропатии у пациентов, получавших от 1 до 6 г/день пиридоксина гидрохлорида. Наименьшая доза, при которой наблюдалась сенсорная невропатия, составляет 500 мг/день. Поэтому Совет по продовольствию и питанию установил безопасный верхний предел дозы пиридоксина для взрослых в 100 мг/день.26 Эти верхние пределы не распространяются на лиц, принимающих пиридоксин для лечения под наблюдением врача. Обычные побочные явления при приеме низких доз пиридоксина включают несварение желудка, тошноту, болезненность груди, светочувствительность и везикулярные дерматозы.

В обычных дозах пиридоксин считается нетоксичным, однако сообщалось о тошноте/рвоте, головной боли, парестезии, гиперестезии, сонливости и снижении уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови. Чрезмерные, хронические дозы пиридоксина (2-6 грамм/день) были связаны с тяжелой сенсорной периферической нейропатией или синдромом нейронопатии. Это может быть результатом восприимчивости нейронов в дорсальных корешковых ганглиях. У одного пациента, принимавшего 5 г в день, развился псевдоатетоз вытянутых рук, атаксия и отсутствие рефлексов конечностей. Через семь месяцев после прекращения приема пиридоксина в высоких дозах она почувствовала значительное улучшение, могла уверенно ходить без трости, могла стоять с закрытыми глазами, но все еще испытывала стреляющие боли в икрах и голенях. У других пациентов, принимавших несколько г в день в течение нескольких месяцев, появилась неустойчивая походка, онемение околоротовой области и потеря чувствительности в виде "перчаток-чулок". После введения больших доз пиридоксина внутривенно возникали судороги. После применения больших доз пиридоксина во время беременности наблюдались судороги у новорожденных. О неблагоприятных неврологических реакциях при применении меньших доз сообщалось реже.

Преходящее ухудшение метаболического ацидоза, который часто наблюдается у пациентов с судорогами, может произойти после быстрого введения больших доз пиридоксина. Инъекции пиридоксина имеют кислую реакцию (pH 2-3,8). В рандомизированном контролируемом перекрестном исследовании с участием 5 взрослых пациентов 5000 мг пиридоксина, введенные в течение 5 минут, вызвали значительное, но преходящее увеличение дефицита оснований; среднее максимальное увеличение дефицита оснований составило 2,74 мэкв/л через 3 минуты после инфузии. Разрешение наступило через 30 минут после инфузии