NAD+ (Nicotinamide Adenine Dinucleotide) Nasal Spray - Назальный спрей

Дозировка Назальный спрей NAD+

300 мг/мл (30 мг/спрей) 15 мл флакон с назальным спреем

Главная Информация

Никотинамидадениндинуклеотид (НАД+) — универсальный клеточный переносчик электронов, кофермент и сигнальная молекула, присутствующая во всех клетках организма и необходимая для функционирования и жизнеспособности клеток. NADPH) также важны. NAD+ и его окислительно-восстановительный партнер NADH жизненно важны для производства энергии (АТФ) во всех частях клеточного дыхания: гликолизе в цитоплазме и цикле Кребса и цепи переноса электронов в митохондриях.

НАДФ+ и НАДФН, как правило, используются в анаболических реакциях, включая биосинтез холестерина и нуклеиновых кислот, удлинение жирных кислот и регенерацию глутатиона, ключевого антиоксиданта в организме. В других клеточных процессах НАД+ и другие его формы используются в качестве субстраты с помощью NAD+-зависимых/потребляющих ферментов для осуществления посттрансляционных модификаций белков. NAD+ также служит предшественником вторичной мессенджерной молекулы циклической АДФ-рибозы, которая важна для передачи сигналов кальция.

NAD+ естественным образом синтезируется de novo в организме из аминокислоты триптофана или предшественников витаминов, никотиновой кислоты и никотинамида, известных под общим названием витамин B3 или ниацин; он также может быть синтезирован из промежуточных продуктов биосинтеза, в том числе никотинамидмононуклеотида и никотинамидрибозида. В рамках путей спасения NAD+ постоянно рециркулируется внутри клеток, превращаясь в другие его формы и из них. Исследования клеточных культур также показывают, что клетки млекопитающих могут поглощать внеклеточный NAD+.

Уровни NAD+ самые высокие у новорожденных и неуклонно снижаются с увеличением хронологического возраста. После 50 лет они составляют примерно половину уровней, наблюдаемых у более молодых взрослых.6 Вопрос о том, почему уровни NAD+ снижаются с возрастом, изучался на модельных организмах. В течение окислительно-восстановительные реакции НАД+ и НАДН не расходуются, а непрерывно рециркулируются; однако во время других метаболических процессов НАД+ потребляется НАД+-зависимыми ферментами и, таким образом, может со временем истощаться, способствуя увеличению повреждения ДНК, возрастным состояниям и заболеваниям, а также митохондриальной дисфункции. Связанное с возрастом ухудшение здоровья и функции митохондрий занимает видное место в теориях старения и старения, а исследования истощения NAD+ и последующего окислительного повреждения и стресса подтверждают эти идеи.

Исследование 2016 года на мышах, у которых наблюдается возрастное снижение уровней NAD+, аналогичное наблюдаемому у людей, показало, что возрастное снижение уровней NAD+ обусловлено повышением уровня CD38, мембраносвязанной NADазы, которая расщепляет оба NAD+. и его предшественник никотинамидмононуклеотид. Исследование также подтвердило повышенную экспрессию гена CD38 в жировой ткани человека у пожилых людей (средний возраст 61 год) по сравнению с более молодыми взрослыми (средний возраст 34 года). Однако другие исследования на мышах продемонстрировали что воспаление и окислительный стресс, вызванные старением, снижают биосинтез NAD+. Таким образом, вполне вероятно, что комбинация механизмов способствует возрастному снижению NAD+ у людей.Клиническая важность поддержания уровня НАД+ была установлена ​​в начале 1900-х годов, когда было обнаружено, что болезнь пеллагру, которая характеризуется диареей, дерматитом, деменцией и смертью, можно вылечить с помощью продуктов, содержащих предшественники НАД+, в частности, витамина В3. Примечательно, что в отличие от добавок витамина B3 (ниацина), которые вызывают покраснение кожи, этот побочный эффект не наблюдался при инъекциях NAD+. В последние годы низкие уровни NAD+ были связаны с рядом возрастных состояний. и заболевания, связанные с повышенным окислительным/свободнорадикальным повреждением, включая диабет, болезни сердца, сосудистую дисфункцию, ишемическое повреждение головного мозга, болезнь Альцгеймера, и потерю зрения.

Внутривенное вливание NAD+ широко использовалось для лечения наркомании, о чем свидетельствует отчет 1961 года Пола О'Холларена, доктора медицины, из больницы Шадел в Сиэтле, штат Вашингтон. вводимого NAD+ для профилактики, облегчения или лечения острых и хронических симптомов зависимости от различных веществ, включая алкоголь, героин, экстракт опия, морфин, дигидроморфин, меперидин, кодеин, кокаин, амфетамины, барбитураты и транквилизаторы, в более 100 случаев. Однако на сегодняшний день ни одно клиническое исследование не оценивало безопасность и эффективность лечения наркозависимости NAD+.

NAD+-заместительная терапия может способствовать здоровью митохондрий и гомеостазу.

Механизм действия

Точные механизмы восстановления или увеличения NAD+ для потенциальной пользы для здоровья, такие как поддержка здорового старения и лечение возрастных состояний, метаболических и митохондриальных заболеваний и зависимости, неизвестны.

Замена NAD+ может уравновешивать возрастную деградацию NAD+ и его предшественника никотинамидмононуклеотида под действием NADases, в частности CD38, тем самым предотвращая дисфункцию митохондрий и поддерживая выработку метаболической функции/энергии (АТФ). Однако исследования на животных моделях и людях (и/или образцы и клеточные линии) показывают, что замена NAD+ поддерживает несколько других биологических путей через NAD+-зависимые ферменты.

Существует несколько известных NAD+-зависимых ферментов. Поли-АДФ-рибозополимеразы (PARP 1-17) контролируют репарацию ДНК и ядерную стабильность. CD38 и CD157 представляют собой НАДазы, продукты которых (цАДФ-рибоза, АДФ-рибоза и адениндинуклеотид никотиновой кислоты) используются в передаче сигналов Са2+ и межклеточной иммунной коммуникации. Сиртуины (Sirt 1-7) представляют собой семейство гистоновых деацетилаз, которые регулируют несколько белков, связанных с клеточным метаболизмом, реакцией клетки на стресс, циркадными ритмами и эндокринными функциями; Сирты также были связаны с долголетием модельных организмов и защитными эффектами в моделях сердца и нейронов. Стерильный альфа- и мотив Toll/Interleukin-1 Receptor 1 (SARM1) представляет собой недавно открытую NAD+ гидролазу, участвующую в дегенерации и регенерации нейронов.

Некоторое представление о механизме действия замены NAD+ было получено в исследованиях прогероидных синдромов (преждевременного старения), которые имитируют клинические и молекулярные особенности старения. Считается, что синдром Вернера (ВС) больше всего напоминает естественное старение и характеризуется обширной метаболической дисфункцией, дислипидемией, преждевременным атеросклерозом и инсулинорезистентным диабетом. ВС вызывается мутациями в гене, кодирующем геликазу ДНК Вернера (WRN), , который регулирует транскрипцию ключевого фермента биосинтеза NAD+, называемого никотинамиднуклеотидаденилилтрансферазой 

Исследование, проведенное в 2019 году, показало, что истощение NAD+ является основным фактором метаболической дисфункции при WS из-за нарушения регуляции митохондриального гомеостаза. Клетки с истощением NAD+ из образцов пациентов с WS и животных моделей WS показали нарушение митофагии (селективная деградация дефектных митохондрий). NAD+ Восполнение количества NAD+ восстанавливало метаболические профили NAD+, улучшало метаболизм жиров, уменьшало митохондриальный окислительный стресс и улучшало качество митохондрий за счет восстановления нормальной митофагии в клетках человека с мутировавшим WRN. стволовые клетки в зародышевой линии. Замена NAD+ введением различных молекул-предшественников NAD+ резюмировала результаты, подтвердив, что благоприятные эффекты связаны с восполнением NAD+.

Обеспечивая дополнительную поддержку роли NAD+ в поддержании митохондриального и метаболического здоровья, мышиные клетки, сверхэкспрессирующие NADase CD38, потребляли меньше кислорода, имели повышенный уровень лактата и обладали нерегулярными митохондриями, включая такие особенности, как потерянные или набухшие кристы. Изолированные митохондрии из этих клеток показали серьезную потерю NAD+ и NADH по сравнению с контролем. У мышей с отсутствием CD38 уровни NAD+, частота митохондриального дыхания и метаболические функции сохранялись при старении.

Фармакокинетика

В одном фармакокинетическом исследовании оценивались изменения концентрации NAD+ и его метаболитов в когорте здоровых участников мужского пола (n=11; NAD+ n=8 и контрольная группа n=3) во время внутривенной инфузии NAD+. Участники получили 6-часовую непрерывную внутривенную инфузию NAD+ (доза 750 мг со скоростью 3 мкмоль/мин), что привело к значительному увеличению уровней NAD+ в плазме (398%), никотинамида (409%), аденозинфосфорибозы (ADPR; 393). %) в конце инфузии относительно исходного уровня (p <0,0001); все эти уровни значительно отличались от таковых в контрольной группе (p < 0,001, p < 0,001 и p < 0,0001 соответственно). Через 8 часов различия между группами оставались значимыми в отношении уровней NAD+, но не никотинамида. и ADPR. В обеих группах уровни этих двух метаболитов NAD+ значительно коррелировали в течение 8-часового периода времени (=1,0, p <0,001), что свидетельствует о расщеплении NAD+ до никотинамида и ADPR с помощью NADases, таких как CD38.

В соответствии с повышенным содержанием никотинамида уровни в плазме его метаболитов метилникотинамида (350%) и никотинамидмононуклеотида (NMN; 472%) также значительно увеличились в конце инфузии NAD+ по сравнению с исходным уровнем (p<0,0001 и p<0,05). контрольная группа (p<0,0001 и p<0,05 соответственно).

В группе NAD+ уровни NAD+, выделяемые с мочой, значительно увеличились (538%) после инфузии (через 6 часов) по сравнению с уровнем, измеренным через 30 минут (p<0,001); он также значительно отличался от контроля (p<0,05).10 Этот уровень снизился на 43% через 8 часов по сравнению с пиком через 6 часов (p<0,05).

Избыток NAD+ и его метаболитов выводится с мочой. Уровни экскреции никотинамида с мочой не изменились в течение 8-часового периода в группе NAD+; однако уровни метилникотинамида значительно увеличились (403%) после инфузии (через 6 часов) по сравнению с уровнем, измеренным через 30 минут (p<0,01).10 Этот уровень также снизился на 43% через 8 часов по сравнению с пик через 6 часов (p <0,05).

Примечательно, что в течение первых 2 часов после инфузии не наблюдалось значительного повышения уровня НАД+ или его метаболитов в плазме или моче, что указывает на быстрое и полное поглощение тканями и/или метаболизм (по крайней мере, в течение первых 2 часов)

Внутриклеточные концентрации NAD+ поддерживаются на уровне от 0,2 до 0,5 мМ, а внутриклеточные пулы NAD+, как полагают, разделены между ядром, цитозолем и митохондриями, при этом пути утилизации NAD+ функционируют в соответствии со специфическими потребностями. Однако в настоящее время неизвестно, как NAD+ инъекции влияют на внутриклеточный и компартментальный пулы NAD+

Противопоказания/меры предосторожности

На момент написания не было никаких других сообщений о противопоказаниях / мерах предосторожности для инъекции NAD +. Лица с известной аллергией на инъекцию NAD+ не должны использовать этот продукт.

Беременность

Безопасность инъекции NAD+ у беременных женщин не оценивалась. Из-за отсутствия данных о безопасности беременным женщинам следует избегать инъекций НАД+.

Безопасность инъекции NAD+ не оценивалась у женщин, кормящих грудью, или у детей. Из-за отсутствия данных о безопасности женщинам, кормящим грудью, и детям следует избегать инъекций NAD+.

Грудное вскармливание

Безопасность инъекции NAD+ у беременных женщин не оценивалась. Из-за отсутствия данных о безопасности беременным женщинам следует избегать инъекций НАД+.

Безопасность инъекции НАД+ у кормящих женщин или детей не оценивалась. Из-за отсутствия данных о безопасности кормящим женщинам и детям следует избегать инъекций НАД+.

Побочные реакции/побочные эффекты

Инъекция NAD+ безопасна и хорошо переносится. Побочные реакции и побочные эффекты инъекции NAD+ могут включать, помимо прочего, головную боль, одышку, запор, повышение билирубина в плазме и снижение уровней гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, и аспартатаминотрансфераза.

Сообщения о случаях использования NAD+ для лечения наркозависимости предоставили предварительные данные о побочных реакциях и безопасности. минута); при более высокой скорости капельного введения пациенты сообщали о головной боли и одышке. В этом отчете доза составляла 500–1000 мг в день в течение 4 дней с последующими инъекциями два раза в неделю в течение одного месяца и поддерживающей дозой в виде одной инъекции два раза в месяц. В одном из двух случаев пациент сообщил о запорах во время лечения.

В исследовании 2019 года безопасность внутривенной инфузии NAD+ оценивалась в когорте здоровых участников мужского пола (n=11; NAD+ n=8 и контроль n=3) в возрасте 30–55 лет с использованием функциональных тестов печени (сыворотка, общий билирубин , щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза, гамма-глутамилтрансфераза, лактатдегидрогеназа и аспартатаминотрансфераза) и клинические наблюдения за любыми побочными эффектами. Никаких побочных эффектов не наблюдалось в течение 6-часовой инфузии ни в когортах NAD +, ни в группе плацебо (физиологический раствор). В группе NAD+ через 8 часов после начала инфузии NAD+ наблюдались значительное снижение ферментов функции печени (гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы и аспартатаминотрансферазы) и значительное повышение уровня билирубина в плазме. Однако эти изменения не учитывались клинически. значительный. Авторы признают небольшие размеры выборки, особенно для контрольной группы; поэтому эти результаты следует интерпретировать с осторожностью.

Хранить

Храните это лекарство в холодильнике при температуре от 36 ° F до 46 ° F (2 ° C - 8 ° C). Не замораживать. Беречь от света. Храните все лекарства в недоступном для детей месте. Выбросьте любое лекарство после истечения срока использования. Не смывайте неиспользованные лекарства и не выливайте их в раковину или канализацию.