Dermatitis Atopic Cream - Крем от атопического дерматита

Дозировка крема от атопического дерматита

Такролимус / Ниацинамид 0,075/4% 30 мл

Общая информация

Такролимус

Такролимус - это иммуносупрессивный препарат, ингибитор кальциневрина, который изучался на пациентах, получающих трансплантаты сердца, почек, печени, легких, поджелудочной железы, тонкого кишечника или костного мозга. Такролимус показал свою эффективность в профилактике отторжения трансплантата и в лечении острого и стероидо- или циклоспоринорезистентного отторжения трансплантата, и считается альтернативой циклоспориновой иммуносупрессии. Доказано, что такролимус в 10-100 раз более эффективен, чем циклоспорин. Обзор клинических исследований в области трансплантации печени и почек показывает сопоставимые показатели выживаемости пациентов и трансплантатов между пациентами, получающими циклоспорин и такролимус, и постоянное статистически значимое преимущество такролимуса в отношении частоты острого отторжения. Такролимус также используется для лечения рефрактерного или хронического отторжения трансплантата. Такролимус был одобрен FDA для профилактики отторжения трансплантата печени в апреле 1994 года. Последующие показания включают профилактику отторжения органов у пациентов, получающих аллогенную трансплантацию почки или сердца. Капсульная форма такролимуса с пролонгированным высвобождением (Astagraf XL) была одобрена FDA для профилактики отторжения при пересадке почки в июле 2013 года. Таблетированная форма с пролонгированным высвобождением (Envarsus XR) была одобрена FDA для профилактики отторжения при пересадке почки в июле 2015 года. Местная форма такролимуса (Protopic) для лечения атопического дерматита была одобрена FDA для применения у взрослых и детей в декабре 2000 года.

Ниацинамид

Ниацин (никотиновая кислота или 3-пиридинкарбоновая кислота) является витамином В-комплекса. Хорошими пищевыми источниками ниацина являются животные белки, бобы, зеленые овощи, печень, грибы, арахис, цельная пшеница и нешлифованный рис. Ниацин также содержится в зерновых, но он в значительной степени связан с растительными белками и поэтому плохо усваивается после приема внутрь. Ниацин является одним из веществ, используемых для обогащения рафинированной муки, и наше пищевое потребление предварительно сформированного ниацина происходит в основном из обогащенных зерен. Однако потребность организма в ниацине удовлетворяется также за счет биосинтеза ниацина из триптофана, аминокислоты. Например, молоко и яйца не содержат ниацин, но содержат большое количество триптофана, из которого получается ниацин. Каждые 60 мг избыточного триптофана (после синтеза белка) преобразуются примерно в 1 мг ниацина. Синтез витамина из триптофана в белках обеспечивает примерно половину потребности человека в ниацине. Дефицит железа или недостаточный уровень пиридоксина или рибофлавина снижает превращение триптофана в ниацин и может способствовать его дефициту из-за взаимозависимости коферментов в пути производства ниацина. Поздним и серьезным проявлением дефицита ниацина является пеллагра - клинический симптомокомплекс, поражающий в основном ЖКТ, кожу и ЦНС и вызывающий симптомы диареи, дерматита и слабоумия соответственно. Пеллагра может быть результатом диеты с дефицитом ниацина и белка, терапии изониазидом или некоторых заболеваний, которые приводят к плохому использованию триптофана. Пеллагра была единственным витаминодефицитным заболеванием, которое когда-либо достигало масштабов эпидемии в США; сегодня в промышленно развитых странах пеллагра встречается редко благодаря обогащению рафинированной муки.

Существует несколько синонимов для ниацина и ниацинамида. Синтетический ниацин может быть получен путем окисления никотина, в результате чего появился термин "никотиновая кислота". Ученые также придумали термины "никотинамид" и "ниацинамид" для амидной формы никотиновой кислоты. Термин "ниацин" использовался в общем виде с 1940-х годов для маркировки продуктов питания и для того, чтобы избежать ассоциации витаминов с алкалоидом никотина из табака. Таким образом, название "ниацин" используется для обозначения обеих химических форм, которые эквивалентны витаминам по весу. И никотиновая кислота, и никотинамид синтезируются для включения в пищевые добавки. Однако, поскольку никотиновая кислота и никотинамид обладают различными фармакологическими свойствами вне их использования в качестве витаминов, важно различать эти две формы в фармацевтической продукции.

В клинической медицине никотиновая кислота используется как антилипемическое средство, но никотинамид (ниацинамид) не эффективен для этой цели. Никотиновая кислота была первым гиполипидемическим препаратом, который снизил частоту вторичного инфаркта миокарда (МИ) и уменьшил общую смертность у пациентов с МИ. Однако не было установлено никакого дополнительного преимущества совместного приема ниацина с ловастатином или симвастатином в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности по сравнению с монотерапией ниацином, симвастатином или ловастатином. Кроме того, исследование AIM-HIGH показало, что одновременное применение ниацина с пролонгированным высвобождением (1500-2000 мг/сут PO) и симвастатина не приводит к большему снижению частоты сердечно-сосудистых событий, чем применение только симвастатина. Эти результаты согласуются с результатами более крупного исследования HPS2-THRIVE, в котором добавление ниацина с пролонгированным высвобождением к эффективной терапии статинами не привело к большему снижению частоты сердечно-сосудистых событий. Кроме того, был повышен риск серьезных нежелательных явлений, включая повышенную частоту нарушений контроля диабета и диагнозов диабета, а также серьезных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, дерматологических, инфекционных и кровотечений. Также в группе ниацина наблюдалось статистически незначимое 9-процентное пропорциональное увеличение частоты смерти от любой причины. Исследование ARBITER 6-HALTS продемонстрировало, что добавление ниацина с пролонгированным высвобождением 2000 мг/день к статинам приводит к значительному регрессу атеросклероза, измеряемого по толщине интимы-медии сонной артерии, и превосходит комбинацию эзетимиба и статинов.. В МРТ-исследовании добавление ниацина с пролонгированным высвобождением 2000 мг/день к терапии статинами привело к значительному уменьшению площади стенки сонной артерии по сравнению с плацебо. Однако исследование NIA Plaque, результаты которого были представлены на научной сессии Американской ассоциации сердца (AHA) 2009 года, не выявило значительного уменьшения прогрессирования атеросклероза, связанного с добавлением ниацина к терапии статинами по сравнению с монотерапией статинами. Кроме того, никотиновая кислота использовалась в качестве терапии шума в ушах, но данные об эффективности скудны. Некоторые препараты никотиновой кислоты с длительным высвобождением имеют меньшую частоту гиперемии, но большую частоту гепатотоксичности по сравнению с препаратами с немедленным высвобождением. Некоторые лекарственные формы доступны без рецепта. FDA официально одобрило ниацин в 1938 году.

Механизм действия

Такролимус

Такролимус вызывает иммуносупрессию путем ингибирования первой фазы активации Т-клеток. Первая фаза активации Т-клеток вызывает транскрипционную активацию немедленных и ранних белков (например, интерлейкинов (IL)-2, IL-3, IL-4, гранулоцит-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и интерферона гамма), которые позволяют Т-клеткам перейти из G0- в G1-фазу. Такролимус связывается с иммунофилином, называемым FK-связывающим белком (FKBP), в частности FKBP12. Иммунофилины (циклофилин и FK-связывающие белки) - это иммунодепрессант-связывающие белки, которые распределены во всех клеточных компартментах и играют важную роль в активации белков. Комплекс такролимус-ФК-связывающий белок связывается с фосфатазной активностью кальциневрина и ингибирует ее. Фермент кальциневрин катализирует критические реакции дефосфорилирования, необходимые для ранней транскрипции генов лимфокинов. Ингибирование кальциневрина приводит к блокаде трансдукции сигнала цитозольным компонентом ядерного фактора активированных Т-клеток (NF-AT), что приводит к невозможности активации генов, регулируемых NF-AT. Активируемые NF-AT гены включают гены, необходимые для активации В-клеток (например, IL-4 и CD40 лиганд), и гены, необходимые для активации Т-клеток (например, IL-2, TNF-альфа и интерферон гамма). Снижение циркулирующих уровней активаторов Т-клеток приводит к подавлению пролиферативного ответа Т-клеток на антигены и митогены, включая реактивность смешанных лимфоцитов и генерацию цитотоксических Т-клеток. По сравнению с циклоспорином, такролимус примерно в 100 раз сильнее ингибирует пролиферативные ответы Т-клеток.

При атопическом дерматите местное применение такролимуса подавляет воспаление, прежде всего, путем ингибирования Т-клеток. Такролимус также может связываться со стероидными рецепторами на поверхности клеток, ингибировать высвобождение медиаторов тучных клеток, снижать регуляцию рецепторов IL-8 и уменьшать экспрессию молекулы внутриклеточной адгезии-1 и E-селектина пораженных кровеносных сосудов. Эти действия приводят к снижению распознавания антигена и снижению регуляции всего воспалительного каскада, что приводит к клиническому ответу. Местный такролимус не ингибирует синтез коллагена и, следовательно, не вызывает атрофии кожи, как это наблюдается при кортикостероидной терапии.

Ниацинамид

Диетические потребности в ниацине могут быть удовлетворены путем приема никотиновой кислоты или никотинамида; как витамины, оба имеют идентичные биохимические функции. Однако как фармакологические агенты они заметно различаются. Никотиновая кислота не превращается в никотинамид непосредственно в организме; никотинамид образуется только в результате метаболизма коферментов. Никотиновая кислота включается в кофермент, известный как никотинамид аденин динуклеотид (NAD) в эритроцитах и других тканях. Второй кофермент, никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADP), синтезируется из NAD. Эти два кофермента участвуют по меньшей мере в 200 различных окислительно-восстановительных реакциях в клеточном метаболизме. Никотинамид высвобождается из NAD путем гидролиза в печени и кишечнике и транспортируется в другие ткани; эти ткани используют никотинамид для производства большего количества NAD по мере необходимости. Вместе с рибофлавином и другими микроэлементами коферменты NAD и NADP работают над преобразованием жиров и белков в глюкозу и помогают окислению глюкозы.

Помимо роли витамина, ниацин (никотиновая кислота) обладает и другими фармакологическими свойствами, зависящими от дозы. Никотиновая кислота при использовании в терапевтических целях действует на периферическое кровообращение, вызывая расширение кожных кровеносных сосудов и усиливая кровоток, в основном в области лица, шеи и груди. Это действие вызывает характерный "ниациновый румянец". Вызванная никотиновой кислотой вазодилатация может быть связана с высвобождением гистамина и/или простациклина. Выделение гистамина может усиливать моторику желудка и секрецию кислоты. Гиперемия может сопровождаться зудом, головной болью или болью. Эффект гиперемии никотиновой кислоты, по-видимому, связан с 3-карбоксильным радикалом на ее пиридиновом кольце. Никотинамид (ниацинамид), в отличие от никотиновой кислоты, не содержит карбоксильного радикала в 3-позиции пиридинового кольца и, по-видимому, не вызывает гиперемии.

Никотиновая кислота может использоваться в качестве антилипемического средства, но никотинамид не проявляет гиполипидемической активности. Ниацин снижает уровень общего холестерина в сыворотке крови, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов, а также повышает уровень холестерина ЛПВП. Механизм антилипемического действия никотиновой кислоты неизвестен, но он не связан с ее биохимической ролью как витамина. Одним из основных эффектов никотиновой кислоты является снижение печеночного синтеза VLDL. Было предложено несколько механизмов, включая ингибирование высвобождения свободных жирных кислот из жировой ткани, повышение активности липопротеинлипазы, снижение синтеза триглицеридов, снижение транспорта VLDL-триглицеридов и ингибирование липолиза. Последний механизм может быть обусловлен ингибирующим действием ниацина на липолитические гормоны. Никотиновая кислота, возможно, снижает уровень ЛПНП вторично из-за снижения выработки ЛПНП или усиления печеночного клиренса предшественников ЛПНП. Никотиновая кислота повышает общий уровень ЛПВП по неизвестному механизму, но связана с повышением сывороточных уровней апо A-I и липопротеина A-I, а также снижением сывороточных уровней апо-B. Никотиновая кислота эффективно повышает уровень ЛПВП даже у пациентов, у которых единственным липидным отклонением является низкий уровень ЛПВП. Ниацин не влияет на фекальную экскрецию жиров, стеринов или желчных кислот. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что у женщин гиполипидемический ответ на терапию ниацином в эквивалентных дозах выражен сильнее, чем у мужчин.

Фармакокинетика

Такролимус

Такролимус назначается местно, парентерально и перорально. Из-за высокой липофильности распределение такролимуса в тканях после пероральной или парентеральной терапии является обширным. Такролимус пересекает плаценту, создавая в плазме крови плода концентрацию, составляющую 35% от концентрации в материнской плазме. Препарат также выделяется в грудное молоко с концентрацией, аналогичной концентрации в плазме. Связывание с белками составляет приблизительно 99%. Такролимус в основном связывается с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Эритроциты связывают от 75% до 80% препарата, в результате чего концентрация в цельной крови в 10-30 раз превышает концентрацию в плазме. Распределение такролимуса между эритроцитами и плазмой зависит от концентрации такролимуса, гематокрита и температуры. Метаболизм такролимуса происходит в основном путем деметилирования и гидроксилирования через печеночный цитохром P450 фермент семейства 3A. Известно, что генетические полиморфизмы в CYP3A5 влияют на потребность в дозе такролимуса. В одном из исследований у пациентов, имеющих хотя бы 1 аллель CYP3A5(1), наблюдалась более низкая площадь под кривой зависимости концентрации такролимуса от времени в крови или более низкая концентрация в дозе по сравнению с данными, полученными у неэкспрессирующих CYP3A5. В частности, после введения 0,1 мг/кг/дозу дважды в день средняя системная экспозиция была в 2,1-2,6 раза выше у неэкспрессирующих. Пациентам, имеющим хотя бы 1 аллель CYP3A5(1), может потребоваться более высокая нагрузочная доза такролимуса.12 Было предложено образование 8 возможных метаболитов. Основным метаболитом, идентифицированным in vitro, является 13-деметил такролимус, который, как сообщается, обладает той же активностью, что и такролимус. После внутривенного введения такролимуса средний объем распределения составил 1,91 л/кг у здоровых людей, 1,41 л/кг у пациентов с пересадкой почки и 0,85 л/кг у взрослых пациентов с пересадкой печени, а средний клиренс - 0,04 л/кг/час у здоровых людей, 0,083 л/кг/час у пациентов с пересадкой почки, 0,053 л/кг/час у взрослых пациентов с пересадкой печени и 0,51 л/кг/час у пациентов с пересадкой сердца. Менее 1% дозы выводилось в неизмененном виде с мочой. После введения радиомеченого такролимуса внутривенно 6 здоровым добровольцам 92,4% радиоактивности было выведено с калом. После перорального приема радиомеченого такролимуса на фекальную и мочевую элиминацию приходилось 92,6% и 2,3% радиоактивности, соответственно. После внутривенного введения такролимуса средний период полувыведения составил 34,2 часа у здоровых людей, 18,8 часа у пациентов с пересадкой почки, 11,7 часа у взрослых пациентов с пересадкой печени и 23,6 часа у пациентов с пересадкой сердца2. Средний период полувыведения составил 37,9 +/- 3,4 часа у 24 здоровых людей после приема капсул такролимуса с пролонгированным высвобождением (Astagraf XL) 4 мг PO в течение 10 дней.3 Средний период полувыведения составил 31 +/- 8,1 часа у 25 здоровых людей после приема таблеток такролимуса с пролонгированным высвобождением (Envarsus XR) 2 мг PO в течение 10 дней.

Пораженные изоферменты цитохрома Р450 и транспортеры лекарств: CYP3A4, P-gp

Такролимус является субстратом CYP3A4. Он может быть ингибитором P-гликопротеина (P-gp); однако существуют противоречивые данные относительно взаимодействия между такролимусом и P-gp.Данные in vitro свидетельствуют о том, что такролимус не является ни субстратом, ни ингибитором P-gp.14 Следите за концентрацией такролимуса в крови и при необходимости корректируйте дозу, если такролимус используется вместе с сильным ингибитором или индуктором CYP3A4, поскольку одновременное применение может привести к повышению или снижению концентрации такролимуса. Также следите за усилением побочных реакций, включая удлинение интервала QT, если такролимус назначается с сильным ингибитором CYP3A4.23 Исходя из степени местного всасывания, одновременное применение такролимусовой мази с системно вводимыми препаратами вряд ли приведет к взаимодействию; однако, с осторожностью используйте такролимусовую мазь и известные ингибиторы CYP3A4 у пациентов с распространенными и/или эритродермическими заболеваниями.5.

Абсолютная биодоступность такролимуса при местном применении неизвестна. После местного применения одной или нескольких доз 0,1% мази у взрослых пиковые концентрации такролимуса в крови варьировались от необнаруживаемых до 20 нг/мл. У большинства пациентов пиковая концентрация в крови не превышала 5 нг/мл. У пациентов детского возраста применение 0,1% мази приводило к пиковым концентрациям в крови ниже 1,6 нг/мл. Нет доказательств того, что такролимус накапливается системно после местного применения. Самая низкая концентрация такролимуса в крови, которая может вызвать системные эффекты, неизвестна.

Ниацинамид

Никотиновая кислота может вводиться перорально или парентерально. Никотинамид назначается перорально. Ниацин широко распространен по организму и концентрируется в печени, селезенке и жировой ткани. Ниацин подвергается быстрому и обширному метаболизму первого прохождения, который зависит от дозы и в дозах, используемых для лечения дислипидемии, является насыщающим. Ниацин конъюгируется с глицином с образованием никотинуровой кислоты (НУК), которая затем выводится с мочой. В небольших количествах может происходить некоторый обратимый метаболизм NUA обратно в ниацин. Другой путь приводит к образованию NAD. Никотинамид, скорее всего, выделяется после образования NAD. Никотинамид не обладает гиполипидемической активностью и далее метаболизируется в печени с образованием N-метилникотинамида (МНА) и никотинамид-N-оксида (NNO). МНА метаболизируется до двух других N-метилированных соединений, известных как 2PY и 4PY, которые выводятся с мочой. В организме человека образование 2PY преобладает над 4PY. Приблизительно 12% никотиновой кислоты выводится с мочой в неизмененном виде при нормальных дозах. Большее количество ниацина выводится почками в неизмененном виде, когда дозировка превышает 1000 мг/день и метаболические пути становятся насыщенными.

Противопоказания/Предупреждения

Такролимус

Повышенная восприимчивость к инфекциям может возникать как при системном, так и при местном применении. Бактериальные, вирусные, протозойные и грибковые инфекции часто возникают во время иммуносупрессивной терапии и могут привести к летальному исходу. К серьезным вирусным инфекциям относятся полиома-вирус-ассоциированная нефропатия (PVAN), вызванная в основном вирусом BK, JC-вирус-ассоциированная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (PML) и цитомегаловирусная (CMV) инфекция. Серонегативные по ЦМВ трансплантационные пациенты, получившие орган от серопозитивного по ЦМВ донора, подвержены повышенному риску развития виремии ЦМВ и заболевания ЦМВ. Реактивация латентной вирусной инфекции, особенно герпесной, может произойти на фоне иммуносупрессивной терапии. Необходимо контролировать наличие инфекции и корректировать схему иммуносупрессивной терапии, чтобы сбалансировать риск отторжения и риск инфекции. Лечение такролимусом местного действия может быть связано с повышенным риском заражения опоясывающим лишаем (ветряной оспой или опоясывающим лишаем) и инфекцией простого герпеса. При наличии этих инфекций следует оценить соотношение риска и пользы, связанных с местной терапией. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости незамедлительно сообщать о признаках инфекции. Терапия требует участия опытного врача, в частности, системный такролимус должен применяться только врачами, имеющими опыт иммуносупрессивной терапии и трансплантации органов, а врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен обладать полной информацией, необходимой для наблюдения за пациентом. Применение системного такролимуса требует специализированного ухода и должно осуществляться в учреждениях, оснащенных и укомплектованных соответствующими лабораторными и вспомогательными медицинскими службами.

Пациенты, получающие иммунодепрессанты, такие как пероральный или инъекционный такролимус, подвержены повышенному риску развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Риск развития злокачественной опухоли, по-видимому, связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с конкретным иммуносупрессивным препаратом. Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛЗ) было зарегистрировано у реципиентов, перенесших трансплантацию органов с иммуносупрессией, и связано с вирусом Эпштейна-Барра (EBV). Риск развития ПТЛД наиболее высок у пациентов, серонегативных по EBV; в эту группу входят и маленькие дети. Во время терапии такролимусом необходимо контролировать серологию EBV. Кроме того, иммуносупрессия при применении такролимуса может повлиять на возможное развитие новой первичной злокачественной опухоли, особенно рака кожи, лимфомы или других лимфопролиферативных заболеваний; сообщалось о редких случаях злокачественных опухолей (например, кожи и лимфомы), но причинно-следственная связь не установлена. Некоторые злокачественные состояния, такие как кожная Т-клеточная лимфома, могут имитировать атопический дерматит; избегайте применения такролимуса при предзлокачественных и злокачественных состояниях кожи. Прекратите применение Protopic при наличии острого инфекционного мононуклеоза и не используйте Protopic у пациентов с ослабленным иммунитетом. Избегайте постоянного длительного применения топических ингибиторов кальциневрина, таких как такролимусовая мазь, и ограничивайте их применение участками, пораженными атопическим дерматитом. Системный такролимус должен применяться только врачами, имеющими опыт иммуносупрессивной терапии и трансплантации органов, а врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен обладать полной информацией, необходимой для наблюдения за пациентом. Пациенты, начинающие системную терапию такролимусом, должны вестись в учреждениях, оснащенных и укомплектованных соответствующими лабораторными и вспомогательными медицинскими службами.

Мазь такролимуса не одобрена для применения у новорожденных, младенцев или детей младше 2 лет; только мазь с более низкой концентрацией (такролимус 0,03%) рекомендуется для применения у неиммунокомпрометированных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 15 лет. Долгосрочное влияние такролимуса на развивающуюся иммунную систему младенцев и детей неизвестно. Капсулы с немедленным высвобождением и гранулы для оральной суспензии показаны для профилактики отторжения органов у педиатрических пациентов, перенесших трансплантацию почек, печени и сердца. В целом, педиатрическим пациентам требуются более высокие дозы такролимуса по сравнению со взрослыми; эти потребности могут снижаться по мере взросления ребенка. Если педиатрические пациенты переходят с препарата с немедленным высвобождением, проводите терапевтический лекарственный мониторинг и корректируйте дозировку по мере необходимости, чтобы обеспечить адекватное воздействие такролимуса. Astagraf XL одобрен для педиатрических пациентов в возрасте 4 лет и старше. Безопасность и эффективность Envarsus XR у пациентов младше 18 лет не установлены. 

Сообщалось о редких случаях острой почечной недостаточности у пациентов, получавших местную мазь такролимуса; с осторожностью используйте местную мазь у пациентов с почечной недостаточностью. Острая и хроническая нефротоксичность может возникать при системной терапии такролимусом, особенно при высоких дозах. Контролируйте функцию почек и рассматривайте возможность снижения дозировки у пациентов с повышенным уровнем креатинина сыворотки (SCr) и концентрацией такролимуса в цельной крови, превышающей рекомендуемый диапазон. У пациентов с трансплантацией почки начало лечения может быть отложено до появления признаков восстановления функции почек. У пациентов с трансплантацией печени и сердца, у которых ранее существовало заболевание почек, следует начинать с более низкой дозировки. У пациентов, у которых развивается почечная недостаточность во время приема такролимуса, следует рассмотреть возможность проведения эхокардиографической оценки. Внимательно наблюдайте за пациентами с почечной недостаточностью; возможно, дозу такролимуса для таких пациентов придется снизить. Рассмотрите возможность перехода на другую иммуносупрессивную терапию у пациентов, у которых наблюдается постоянное повышение SCr, несмотря на снижение дозы такролимуса. Острая нефротоксичность обычно обратима и может быть связана с афферентной вазоконстрикцией почечных артерий; признаки и симптомы включают повышение концентрации SCr и олигурию. Хроническая нефротоксичность часто прогрессирует; признаки и симптомы включают повышение концентрации SCr, снижение срока службы трансплантата и гистологические изменения при биопсии почек. Риск нефротоксичности повышается при одновременном приеме ингибиторов CYP3A (которые повышают концентрацию такролимуса) и препаратов, связанных с нефротоксичностью (например, аминогликозидов, ганцикловира, амфотерицина В, цисплатина, ингибиторов обратной транскриптазы нуклеотидов и ингибиторов протеазы); не назначайте такролимус одновременно с циклоспорином.

Такролимус может вызывать удлинение интервала QT и торсаду де пойнт; избегайте применения у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. С осторожностью применяйте системный такролимус у пациентов с уже существующей кардиомиопатией или другими сердечными заболеваниями, связанными с дисфункцией левого желудочка (например, сердечной недостаточностью); сообщалось о случаях гипертрофии миокарда, вызванной такролимусом. Во время лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмиями, такими как брадикардия, следует периодически проводить электрокардиограмму и мониторинг электролитов (например, магния, калия, кальция). Кроме того, с осторожностью применяйте такролимус у пациентов с другими состояниями, которые могут увеличить риск удлинения интервала QT, включая сердечные аритмии, брадикардию, инфаркт миокарда, гипертонию, ишемическую болезнь сердца, гипомагниемию, гипокалиемию, гипокальциемию или у пациентов, принимающих препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT или вызывают дисбаланс электролитов. Женщины, гериатрические пациенты, пациенты с диабетом, заболеваниями щитовидной железы, недоеданием, алкоголизмом или печеночной недостаточностью также могут подвергаться повышенному риску удлинения интервала QT.

Такролимус может вызывать различные нейротоксические эффекты, включая судороги. Симптомы могут быть связаны с концентрацией такролимуса в крови на уровне или выше рекомендуемого диапазона. Внимательно следите за концентрацией у пациентов с судорожными расстройствами, особенно у пациентов с одновременной почечной или печеночной дисфункцией. При возникновении нейротоксичности следует снизить дозу или прекратить прием препарата.

Во время лечения такролимусом пациентам следует минимизировать или избегать фототерапии или воздействия солнечного света (УФ) (естественного или искусственного). У пациентов, получающих иммунодепрессанты, повышен риск развития лимфом или других злокачественных новообразований, особенно кожи. Проинформируйте пациентов о повышенном риске развития рака; посоветуйте им ограничить воздействие солнечного и ультрафиолетового света, нося защитную одежду и используя солнцезащитный крем с высоким фактором защиты. Несмотря на отсутствие наблюдаемой фототоксичности у людей, такролимусовая мазь сокращала время до образования опухоли кожи в исследовании фотоканцерогенности на животных.

Такролимусовая мазь предназначена только для дерматологического применения. Избегайте попадания мази такролимуса в глаза. Избегайте использования любых окклюзионных повязок. Безопасность такролимусовой мази не была установлена при использовании окклюзионных повязок, которые могут увеличить системную абсорбцию такролимуса.

Безопасность применения такролимусовой мази не установлена для пациентов с генерализованной эритродермией - распространенным покраснением кожи, часто связанным с эксфолиативным дерматитом. Применение такролимусовой мази у больных ихтиозом, в частности синдромом Нетертона (врожденная ихтиозиформная эритродермия), не рекомендуется из-за возможности увеличения системной абсорбции такролимуса.

При лечении такролимусом сообщалось о чистой эритроцитарной аплазии (PRCA). Факторы риска PRCA включают парвовирусную инфекцию B19, основное заболевание или сопутствующие препараты, связанные с PRCA. Рассмотрите возможность прекращения приема такролимуса у пациентов с диагнозом PRCA.

Ниацинамид

Пациентам с известной гиперчувствительностью к ниацину или любому компоненту препарата не следует назначать этот препарат.

Хотя устойчивая концентрация ниацина в плазме крови у женщин обычно выше, чем у мужчин, всасывание, метаболизм и выведение ниацина у представителей обоих полов одинаковы. Сообщалось, что женщины в большей степени реагируют на липидоснижающее действие никотиновой кислоты (ниацина) по сравнению с мужчинами.

Общих различий в безопасности и эффективности между гериатрическими и более молодыми людьми, принимающими ниацин, не наблюдалось. Другие сообщения о клиническом опыте не выявили различий в реакции между пожилыми и молодыми пациентами, однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.

Ниацин противопоказан пациентам со значительными или необъяснимыми печеночными заболеваниями. Пациенты, употребляющие большое количество этанола (алкоголизм), имеющие факторы риска печеночных заболеваний или в прошлом имевшие заболевания желчного пузыря, желтуху или печеночную дисфункцию, могут принимать ниацин под тщательным клиническим наблюдением. Повышение печеночных функциональных тестов (ПФТ), по-видимому, зависит от дозы. Некоторые препараты никотиновой кислоты (ниацина) с пролонгированным высвобождением имеют более высокую частоту гепатотоксичности по сравнению с лекарственными формами с немедленным высвобождением. Препараты никотиновой кислоты с пролонгированным высвобождением (например, Niaspan, Slo-Niacin) не следует заменять эквивалентными дозами ниацина с немедленным высвобождением (кристаллического) (например, Niacor и другие). Следуйте рекомендованному производителем графику титрования начальной дозы препаратов с пролонгированным высвобождением, независимо от предыдущей терапии другими препаратами ниацина. Контролируйте ЛФТ у всех пациентов во время терапии с интервалом примерно в 6 месяцев или при наличии клинических показаний. Если уровень трансаминаз (т.е. АЛТ или АСТ) повышается в 3 раза выше верхней границы нормы или появляются клинические симптомы печеночной дисфункции, прием ниацина следует прекратить.

Никотиновая кислота (ниацин) может стимулировать высвобождение гистамина, который, в свою очередь, может стимулировать выработку желудочной кислоты. Ниацин противопоказан пациентам с активной язвенной болезнью (ЯБ), поскольку он может усугубить симптомы ЯБ. С осторожностью используйте ниацин у пациентов с язвенной болезнью в прошлом или у тех, кто находится на поддерживающей терапии для предотвращения рецидива ЯБ.

Из-за своего сосудорасширяющего действия никотиновая кислота (ниацин) должна с осторожностью применяться у пациентов с некорригированной гипотензией (или предрасположенностью к ортостатической гипотензии), острым инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, особенно при совместном приеме сосудорасширяющих препаратов, таких как нитраты, блокаторы кальциевых каналов или адренергические блокаторы (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Поскольку сосудорасширяющая реакция на ниацин может быть более выраженной в начале лечения, не следует заниматься видами деятельности, требующими умственной активности (например, вождением автомобиля или управлением механизмами), пока не будет известна реакция на ниацин.

Ниацин, особенно в высоких дозах, может вызывать гиперурикемию. Ниацин следует с осторожностью назначать пациентам с подагрой (или предрасположенным к подагре). Таким людям следует рекомендовать не приобретать безрецептурные формы ниацина без указания врача.

Ниацин, особенно в высоких дозах, может вызвать гипофосфатемию. Хотя снижение уровня фосфора обычно носит преходящий характер, врачам следует периодически контролировать уровень фосфора в сыворотке крови у лиц, подверженных риску развития этого электролитного дисбаланса.

Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно липидоизменяющие дозы никотиновой кислоты (ниацина) и статинов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Пациентов, получающих комбинированную терапию, следует тщательно наблюдать на предмет мышечной боли, нежности или слабости, особенно в первые месяцы лечения или в периоды повышения титра дозы любого из препаратов. Хотя периодическое определение CPK и калия может быть рассмотрено, нет доказательств того, что эти тесты предотвратят возникновение тяжелой миопатии. При возникновении рабдомиолиза следует прекратить терапию.

Ниацин, особенно в высоких дозах, может вызвать гипергликемию. Ниацин следует с осторожностью назначать пациентам с сахарным диабетом. Этим людям следует посоветовать не покупать безрецептурные формы ниацина без консультации врача. Также сообщалось, что ниацин вызывает ложноположительные результаты в тестах на глюкозу в моче, содержащих раствор сульфата меди (например, реактив Бенедикта, Clinitest).

Терапия ниацином была безопасно использована у детей для лечения пищевого дефицита ниацина. Однако безопасность и эффективность никотиновой кислоты для лечения дислипидемий у новорожденных, грудных детей и детей <= 16 лет не установлены. Никотиновая кислота использовалась для лечения дислипидемии у педиатрически